Maligne Transformation gingivaler Epithelzellen durch <em>Porphyromonas gingivalis</em>

Abstract

Ziel der vorliegenden Arbeit war es, neue Erkenntnisse einer bakteriell-induzierten chronischen Entzündung (Parodontitis) in Bezug auf eine orale Tumorgenese zu gewinnen. Dazu wurde der Einfluss des parodontopathogenen Bakteriums <em>Porphyromonas gingivalis</em> auf eine maligne Transformation gingivaler Epithelzellen untersucht. Zu diesem Zweck wurde als biologisches Untersuchungssystem ein <em>in vitro</em>-Zellkulturmodell mit der immortalisierten gingivalen Epithelzelllinie OKF6/hTERT-1 verwendet. Analysen zur Aufklärung des Wirkmechanismus von <em>P. gingivalis</em> auf die eingesetzten Epithelzellen ergaben, dass das Bakterium über das Einleiten eines Cadherin-Switches und die Aktivierung des PI3K/Akt-Signalweges mit daraus resultierender Inhibition von GSK3-β und Stabilisierung von β-Catenin und Snail zu einer Transition von einem epithelialen zu einem mesenchymalen Phänotyp führt. Erste Ergebnisse hinsichtlich der Genexpression von Sox2, Nanog und Oct3/4 lassen außerdem die Vermutung zu, dass zusätzlich Zellen mit Stammzelleigenschaften generiert werden.<br /> Weitere relevante Ergebnisse deuten darauf hin, dass<em> P. gingivalis</em> charakteristische Tumor-Merkmale in den OKF6/hTERT-1-Zellen ausbildet. Aufgrund einer verstärkten Synthese und Aktivierung der Matrixmetalloprotease-9 durch das pathogene Bakterium wird die Invasivität der Zellen gefördert. Die aberrante Aktivierung des mTOR-Signalweges, einhergehend mit der Sekretion von TGFβ-1, führt zu einer verstärkten Proliferation der Zellen. Durch ein vermehrtes Vorkommen von VEGF im Extrazellularraum wird die Neovaskularisierung der Endothelzellen in der Tumor-Mikroumgebung gefördert. Ferner verursachte <em>P. gingivalis</em> einen suppressiven Effekt auf die Inflammasom-Aktivierung in THP-1-Makrophagen, was zur Ausbildung eines tolerogenen Milieus führt.<br /> Die Ergebnisse dieser Arbeit decken zelluläre Veränderungen auf, anhand derer <em>P. gingivalis</em> onkogen auf Epithelzellen der Gingiva wirken kann. Insgesamt leisten die vorliegenden Ergebnisse einen wesentlichen Beitrag zum Verständnis der Wirkung von <em>P. gingivalis</em> auf die Manifestation einer malignen Transformation epithelialer Zellen und liefern darüber hinaus möglicherweise eine Grundlage für die Erschließung effektiverer therapeutischer Strategien der chronischen Parodontitis und eines oralen Plattenepithelkarzinoms.