Makalowski, Jennifer: Der chimäre Antigen Rezeptor (CAR) mit Spezifität für das Tumorstammzell-Antigen NY-Eso-1 hat eine höhere Aktivierungsschwelle für T-Zellen als der T-Zell Rezeptor (TCR). - Bonn, 2017. - Dissertation, Rheinische Friedrich-Wilhelms-Universität Bonn.
Online-Ausgabe in bonndoc: https://nbn-resolving.org/urn:nbn:de:hbz:5n-48093
@phdthesis{handle:20.500.11811/7241,
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year = 2017,
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note = {In der adoptiven Immuntherapie von Tumorerkrankungen wird T-Zellen eine definierte Spezifität durch die Expression eines Antigen-spezifischen rekombinanten T-Zell Rezeptors (TCR) oder eines chimären Antigen-Rezeptors (CAR) verliehen. Die adoptive Zelltherapie mit CAR und TCR modifizierten T-Zellen erzielte Tumorremissionen, beispielsweise CAR T-Zellen bei der Therapie leukämischer Erkrankungen und TCR T-Zellen in der Behandlung solider Tumore und Myelomen. Die Bindedomäne der CARs zur Erkennung der Tumorzellen ist von einem Antikörper abgeleitet, der TCR erkennt MHC präsentiertes Antigen durch die variable TCR α- und β-Kette.
In dieser Arbeit wurde ein Vergleich der T-Zell Aktivierung durch CAR und TCR durchgeführt. Als Modell Antigen wurde NY-Eso-1 verwendet, da NY-Eso-1 von Tumorzellen vieler solider und hämatologischer Erkrankungen exprimiert wird. Um bei der unterschiedlichen Struktur des CAR und TCR eine Vergleichbarkeit herzustellen, wurden CARs verwendet, deren Antikörper-abgeleitete Bindedomäne wie der verwendete TCR das HLA-A2 präsentierte NY-Eso-1(157-165) Antigen erkennt. CAR und TCR erkennen spezifisch das Antigen, jedoch mit unterschiedlicher Affinität; die CARs binden mit einer etwa 30fach oder 350fach höheren Affinität als der TCR. Sowohl der CAR als auch der TCR induzieren eine Antigen-abhängige T-Zell Aktivierung, erkenntlich an der Sekretion proinflammatorischer Zytokine und der zytolytischen Aktivität der modifizierten T-Zellen. Trotz höherer Affinität ist die Antigen-abhängige Aktivierungsschwelle der CAR T-Zellen höher als die der TCR T-Zellen. Die CD28 Kostimulation im CD28CD3ζ CAR verändert nicht die Aktivierungsschwelle, auch eine Steigerung der Affinität der CAR Bindedomäne verändert nicht die Aktivierungsschwelle. Jedoch verstärken sowohl die CD28 Kostimulation als auch die höhere Affinität die Effektorfunktionen der T-Zelle. Eine Trennung des ζ Primärsignals und der CD28 Kostimulation auf zwei koexprimierte CAR Moleküle verringert die T-Zell Aktivierung im Vergleich zum CAR mit kombinierter CD28CD3ζ Signaldomäne.
Unsere Ergebnisse zeigen, dass T-Zellen gegen intrazelluläre Antigene sowohl durch einen TCR als auch einen CAR gerichtet werden können, jedoch sind CAR T-Zellen trotz höherer Affinität weniger sensitiv in der Erkennung geringer Antigenmengen als TCR modifizierte T-Zellen und bieten dadurch eine höhere Selektivität für Zielzellen mit hoher Antigendichte. Bei geringer Antigenexpression, wie sie auf NY-Eso-1 exprimierenden Tumorzellen vorkommen kann, ist jedoch eine TCR gerichtete T-Zell Therapie gegenüber CAR T-Zellen zu bevorzugen.},

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