Cellular and synaptic correlates of learning and memory and their impairment in a mouse model of Alzheimer's disease

Abstract

Alzheimer's disease (AD) is characterized by synaptic dysfunction and progressive memory loss. The hippocampus is indispensable for memory processes and early affected by disease-associated pathology. It is still debated how in particular encoding and retrieval of memories is impaired in AD. Therefore, the current study investigated how individual neurons in the hippocampus encode a memory and whether this process is disturbed under AD-like conditions in a pre-clinical model. To achieve this goal a cutting-edge technology – two-photon in vivo imaging – was used to repetitively analyze the activity of neurons in the hippocampus throughout a hippocampus-dependent memory test. Initially, this study revealed two populations of hippocampal CA1 neurons that differ in their long-term activity: a subset of neurons was continuously active over several days, whereas another population showed variable activity. The latter provided the population that responded to memory encoding as well as retrieval and hence, formed the cellular memory trace, also known as engram. Interestingly, network activity and engram formation under AD-like conditions (APP/PS1 mice) was intact. However, a further analysis of neurons composing the "retrieval network" identified an additional neuronal ensemble in CA1 that superimposed the memory trace suggesting a causal relationship of memory trace superimposition and memory impairment. Indeed, mimicking superimposition by artificial activation of a non-related memory trace coding a different context caused reduced memory performance in healthy mice and thus, presents a potential mechanism for impaired memory retrieval in APP/PS1 mice. Furthermore, parvalbumin-expressing (PV+) interneurons in CA1 were indispensable for successful memory encoding and retrieval in healthy mice. Their functional impairment represented a potential explanation of the observed engram superimposition in APP/PS1 mice. Finally, a learning-related loss of synaptic connections was discovered on dendrites of CA1 pyramidal neurons in healthy mice suggesting a mechanism of synaptic selection important for encoding of new information. Learning-induced changes of synaptic connectivity were absent in APP/PS1 mice indicating that synaptic connectivity deficits might be causally related to memory trace superimposition and ultimately memory impairment under AD-like conditions. Summarized, the present study provides a refinement of the engram's characteristics and furthermore, identifies a novel mechanism of memory impairment on the cellular and synaptic level in a enmouse model of AD.

Die Alzheimer-Krankheit (AD) ist durch synaptische Fehlfunktionen, eine Dysregulation des neuronalen Netzwerkes und darauf folgende Gedächtnisstörungen gekennzeichnet. Der Hippocampus ist für Lern- und Gedächtnisfunktionen unverzichtbar und sehr früh von der charakteristischen Pathologie der Krankheit betroffen. Wie genau die Bildung oder auch das Abrufen von Gedächtnisinhalten gestört wird, wurde noch nicht hinreichend geklärt. Die vorliegende Studie untersuchte die Beteiligung individueller Nervenzellen an der Bildung und dem Abrufen von Erinnerungen und eruiert mögliche Fehlfunktionen in einem präklinischen AD Model. Die Zwei-Photonen Intravitalmikroskopie wurde benutzt um repetitiv die Aktivität individueller Nervenzellen während einer hippocampus-abhängigen Lern- und Gedächtnisaufgabe zu verfolgen. Die untersuchte CA1-Region des Hippocampus wies hierbei zwei unterschiedliche Nervenzellpopulationen auf. Diese unterschieden sich hinsichtlich ihrer stabilen beziehungsweise wechselhaften Einbindung in das aktive Netzwerk. Nervenzellen letzterer Population wurden während des Lernens und Erinnerns in das aktive Netzwerk rekrutiert und somit als Träger der Erinnerung identifiziert, als sogenanntes Engramm. In einem Mausmodell, das Aspekte der Alzheimer-Krankheit repräsentiert (APP/PS1 Mäuse), wies die generelle Aktivität der CA1 Pyramidenzellen sowie das für den Erinnerungsprozess wichtige Engramm keine Abweichungen auf. Jedoch wurden im Erinnerungsnetzwerk der APP/PS1 Tiere zusätzlich aktivierte Nervenzellen identifiziert, die zu einer Überlagerung der Erinnerung und einer damit verbundenen Gedächtnisstörung führten. Durch künstliches Erzeugen dieser überlagernden Aktivität in experimentell gesunden Mäusen konnte ihre Gedächtnisfähigkeit vermindert und die Hypothese der Erinnerungsüberlagerung bestätigt werden. Des Weiteren wurde die Bedeutung von hippocampalen PV-positiven (PV+) Interneuronen bei Lern- und Gedächtnisprozessen bewiesen. Eine mögliche Unterfunktion ihrer hemmenden Leistung auf CA1 Pyramidenzellen könnte der vorher beschriebenen Überlagerung zugrunde liegen. Abschließend wurde ein durch Lernen induzierter Verlust von dendritischen Dornenfortsätzen im Stratum Radiatum der CA1 Pyramidenzellen gesunder Mäuse untersucht. Diese strukturelle Veränderung stellt einen potentiellen Selektionsmechanismus dar, der nicht in APP/PS1 Tieren nachgewiesen wurde. Zusammenfassend liefert die vorliegende Arbeit wichtige Erkenntnisse bezüglich der Charakteristika eines Engramms und deckt einen neuen Mechanismus der hippocampalen Gedächtnisstörung bei der Alzheimer-Krankheit auf.