Nievendick, Hanna: Molekulare Mechanismen idiosynkratischer Medikamenten-vermittelter Leberschädigung. - Bonn, 2018. - Dissertation, Rheinische Friedrich-Wilhelms-Universität Bonn.
Online-Ausgabe in bonndoc: https://nbn-resolving.org/urn:nbn:de:hbz:5n-50450
@phdthesis{handle:20.500.11811/7549,
urn: https://nbn-resolving.org/urn:nbn:de:hbz:5n-50450,
author = {{Hanna Nievendick}},
title = {Molekulare Mechanismen idiosynkratischer Medikamenten-vermittelter Leberschädigung},
school = {Rheinische Friedrich-Wilhelms-Universität Bonn},
year = 2018,
month = apr,

note = {Idiosynkratischer Medikamenten-induzierter Leberschaden (engl.: idiosyncratic drug induced liver injury, iDILI) stellt ein gravierendes Problem in der Medikamentenentwicklung und der klinischen Erforschung von Medikamenten dar. Die individuelle Suszeptibilität von Patienten ist multifaktoriell, wodurch diese Reaktionen nur schwer vorherzusagen sind. Aus klinischen Studien ist bekannt, dass Infektionen mit Viren und Bakterien einen wichtigen Risikofaktor bei der Entwicklung von DILI darstellen können. Zudem liefern Tiermodelle Hinweise darauf, dass Inflammation, beispielsweise durch das RNA Minetikum PolyI:C oder das Endotoxin LPS, die hepatotoxische Wirkung verschiedener DILI-assoziierter Medikamente in vivo auslösen können.
Der Thrombininhibitor XIM wurde aufgrund von Leberschädigung in einer Subpopulation von Patienten vom pharmazeutischen Markt genommen. Allerdings konnte der zugrunde liegende Mechanismus ist bisher nicht aufgeklärt werden. In der vorgelegten Arbeit wird in Mäusen untersucht, ob gleichzeitige virale Infektionen einen Risikofaktor für die Entwicklung von XIM-induziertem Leberschaden (XIM-DILI) darstellt und wie dieser auf molekularer Ebene abläuft. Es wird erstmalig gezeigt, dass das Zusammenspiel von hepatischen Virusinfektion und die Exposition mit XIM zur Entwicklung eines massiven Leberschadens führt und in einer hohen Mortalität der Mäuse resultiert. Dabei ist die Induktion der Zellschädigung unabhängig vom verwendeten Virus und das pro-inflammatorische Zytokin TNF stellt den zentralen Mediator der hepatozellulären Schädigung dar. Mitochondrien, die zentralen Vermittler der Apoptose in Typ II Zellen, sind in Lebern kobehandelter Mäuse massiv geschädigt und verlieren nach Stimulation mit dem Stress-Stimulus Calcium ihr Membranpotential besonders schnell. Die daraus resultierende Aktivierung der ausführenden Caspasen ist nur in kobehandelten Tieren verstärkt und die Apoptoserate kann durch ATP-Depletion oder Caspase-Inhition weitestgehend normalisiert werden. Dies ist das erste Tiermodell, das die Untersuchung von Hepatotoxizität, ausgelöst durch die Kombination einer Virusinfektion und eines DILI-assoziierten Medikaments, ermöglicht. Der Mechanismus hinter der hepatotoxischen Wirkung für XIM kann somit erstmals in vivo auf molekularer Ebene untersucht werden. Dieses Modell zeigt, dass virale Infektion möglicherweise als Auslöser für DILI fungiert und dass das Zykokin TNF als zentraler Mediator der Hepatotoxizität agiert.},

url = {https://hdl.handle.net/20.500.11811/7549}
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