Beiträge zur Aufklärung des antimetastatischen Wirkmechanismus von aliphatischen Lysophosphatidylcholin-Derivaten

Abstract

Aufbauend auf dem Zufallsbefund der antimetastatischen Wirksamkeit von leeren Liposomen durch die Arbeitsgruppe von Prof. Dr. Ulrich Massing wurde im Rahmen dieser Arbeit der Mechanismus der resultierenden Effektor-Substanz LysoPC weiter aufgeklärt.<br /> Dafür mussten ein breites Spektrum an zellbiologischer und biophysikalischer Methoden eingesetzt werden. Da mittels Biosensor-Techniken ein Rezeptor-vermittelter Effekt des LysoPCs auf die potentiellen G-Protein-gekoppelten Rezeptoren hinreichend ausgeschlossen werden konnte, fokussierten sich die weiteren Untersuchungen auf die biophysikalisch getriebenen Membran-Veränderung unter LysoPC. Folgerichtig sehen wir Unterschiede in Abhängigkeit von der Sättigung des verwendeten LysoPCs, die sich im gewählten Zellsystem der murinen B16.F10 Zellen zu einem homogenen Funktionsbild zusammenfügen, das in dieser Arbeit als Postulat vorgelegt wird. Eine LysoPC-Konzentration, für die in Gegenwart von Albumin eine Toxizität ausgeschlossen werden kann, induziert eine Membran-Rigidisierung, die durch FRAP bewiesen werden konnten. Diese veränderte Membranfluidität induziert eine Deregulierung der zellulären Adhäsionsprozesse, was sich eindrucksvoll in einer Abnahme der Migrationsfähigkeit der Zellen manifestiert. Die zugrunde liegende molekulare Erklärung hierfür zeigt sich in einer Störung der Fokalen Adhäsions-Komplex-Bildung, die auch fluoreszenzmikroskopisch detektierbar war. Grundlage dafür ist die Aktivitätsbeeinflussung der Proteinkinase-C delta, in deren Folge die Komplexbildung aus Syndecan-4, PiP₂ und PKC-alpha gestört wird und zu einer Funktionsabnahme der Integrine führt. Mit dem vorgelegten Interaktionsmodel konnte erstmals eine Erklärung für den antimetastatischen Effekt von LysoPC vorgelegt werden. Die Daten dieser Arbeit stellen eindrucksvoll die Möglichkeiten und Grenzen des LysoPCs als pharmakologische Strategie dar. Obwohl eine gezielte Gabe von LysoPC aus ersten präliminären Untersuchungen keine alleinige aussichtsreiche Möglichkeit repräsentiert, klären die Daten eindrucksvoll die positiven Nebeneffekte liposomaler Strategien. In Anbetracht einer breiten Anwendung von Phospholipiden als Carrier Systeme weisen die Daten auf potentielle Eigenwirkungen der als pharmazeutische Hilfsstoffe angesehen Phospholipide hin. So lässt sich die eingangs aufgeführte Hypothese erhärten, dass Phospholipide im neoplastischen Gewebe als Prodrugs anzusehen sind, die eine pharmakologische Eigenwirkung entfalten. Dies sollte in Zukunft in Hinblick auf regulatorische Aspekte stärkere Beachtung finden. Möglicherweise sorgt diese Arbeit dafür, dass Phospholipid basierte Carrier Systeme in der Onkologie damit einen neuen Impuls erhalten.