Untersuchungen der durch zelluläre Adhäsion vermittelten Chemoresistenz (CAM-DR) und der ihr zugrunde liegenden Signalmechanismen in MCF-7-Mammakarzinom- und MV3-Melanomzellen

Abstract

Das Ziel der vorliegenden Promotionsarbeit ergibt sich aus den Befunden der Dissertationsprojekte von Frau Bethania Piva und Herrn Fabian Baltes, in denen eine Integrin-Aktivierung nachweislich als ein Faktor für die Resistenzbildung in Melanom- und Mammakarzinomzellen nachgewiesen werden konnte. Da neben der Affinitätssteigerung der Integrine über Mangan insbesondere die Integrinbindung an Kollagen als repräsentative Substanz der EZM die Resistenzbildung vermittelt, sind diese Effekte der CAM-DR zuzuordnen. In dieser Arbeit sollen die zugrunde liegenden Mechanismen auf intrazellulärer Signalebene untersucht werden. Ziel ist es damit, neue Targetstrukturen für die Sensitivierung von Tumoren in einer frühen Phase der Resistenzbildung offenzulegen.<br /> Für eine breitere Aussagefähigkeit werden neben der Anwendung von Zellsystemen zweier Tumorentitäten (Melanom und Mammakarzinom) auch die Effekte von Zytostatika unterschiedlicher Wirkstoffklassen untersucht. Aufbauend auf Proteinanalysen der deregulierten zellulären Signalkaskaden unter den beschriebenen Integrinaktivierungen werden hierfür ausgewählte Signalkaskaden gezielt analysiert und in ihrer Bedeutung für die Resistenz erfasst. Um den Einfluss des β1-Integrins für die Vermittlung der Resistenzeffekte besser zu verdeutlichen, werden β1 knock-down Zellen erzeugt und hinsichtlich der veränderten Signalaktivität und Einflüsse auf die Zytostatikaresistenz vorgestellt. Anschließend sollen Untersuchungen mit Inhibitoren der zuvor identifizierten Signalwege unter Zusammenführung der vorherigen Ergebnisse Zielstrukturen für Sensitivierungsstrategien aufzeigen. Die so erhaltenden Ansätze und Inhibitor Kombinationen wurden im Laufe der antitumoralen Forschung bereits intensiv untersucht, die Einordnung und Charakterisierung im Resistenzgeschehen blieb bis jetzt allerdings aus. Anhand dieser Untersuchungen wird sowohl ein proof of concept vorgenommen, als auch alternative Modelmechanismen der Resistenzbildung ermittelt. Somit bilden die Ergebnisse dieser Arbeit einen neuen Beitrag zur Aufklärung mechanistischer Vorgänge im CAM DR Geschehen und könnten bei der Übertragung von Antitumor-Strategien in die Behandlung chemoresistenter Tumore helfen. Da Phänomene der primären Resistenzbildung untersucht wurden, sind diese Ansätze dabei sowohl in der Resistenzformation solider Tumore, als auch in der Ausbildung von Resistenzen in Mikrometastasen von Relevanz.