De- und Remyelinisierung im Mausmodell der Metachromatischen Leukodystrophie

Abstract

Metachromatische Leukodystrophie (MLD) ist eine Lipidspeicherkrankheit, die durch den Defekt des lysosomalen Enzyms Arylsulfatase A (ASA) hervorgerufen wird. ASA katalysiert den Abbau von Sulfatid, einem Hauptbestandteil des Myelins. Ist der Abbau gehemmt, reichert sich Sulfatid im Lysosom der Zelle an. Besonders schwer betroffen sind davon die Zellen des zentralen und peripheren Nervensystems. Der Phänotyp des Patienten ist abhängig von der verbleibenden Enzymrestaktivität. Bei Nullmutation ist schon früh eine fortschreitende Demyelinisierung des Gehirns zu beobachten und die betroffenen Patienten versterben noch im Kindesalter. <br /> Der gesunde Organismus besitzt die Fähigkeit, beschädigtes Myelin vollständig wiederherzu-stellen. Fortschreitende Demyelinisierung ist folglich dann zu beobachten, wenn der Remyelinisierungsprozess gestört ist. Ziel dieser Arbeit war es, zu überprüfen, ob die durch den Defekt der ASA hervorgerufene Akkumulation von Sulfatid störenden Einfluss auf den Remyelinisierungsprozess hat und somit Auslöser der Demyelinisierung ist. <br /> Um den Pathomechanismus der MLD zu erforschen, ist durch Knockout des ASA-Gens ein MLD-Mausmodell (ASA(-/-)-Maus) generiert worden. Im Gegensatz zum Patienten entwickelt die ASA(-/-)-Maus aber keine Demyelinisierung, so dass die Demyelinisierung im Zuge dieser Arbeit künstlich induziert wurde. Cuprizon-induzierte Demyelinisierung ist ein etabliertes Modell, um Remyelinisierungsprozesse zu untersuchen. Cuprizon (Bis(cyclohexanon)oxaldihydrazon) ist ein Kupfer-Chelator und induziert bei Fütterung die Demyelinisierung des Gehirns der Maus. Bei anschließendem Wechsel zu Standardhaltungsdiät kann Remyelinisierung stattfinden. <br /> Im Zuge dieser Arbeit wurden sieben Wochen alte, männliche ASA(-/-)-Mäuse mit einer 0,2%igen Cuprizon-Diät gefüttert. Die Auswertung von Protein- und Lipidexpression zeigte, dass der Myelinisierungsprozess in ASA(-/-)-Mäusen sowohl während der primären Myelinisierung des ZNS, als auch bei Remyelinisierung verlangsamt ablief. Wahrscheinlich ist diese Verlangsamung auf die Akkumulation von Sulfatid in den Lipid-Rafts der ASA(-/-)-Maus zurückzuführen, die zu einer Störung der Oligodendrozytendifferenzierung führt. Da nicht nachgewiesen werden konnte, dass Zahl oder Migration der Oligodendrozytenvorläuferzellen in der ASA(-/-)-Maus beeinträchtigt sind, könnte die exogene Induktion der Oligodendrozytendifferenzierung ein potentieller Ansatz zur Behandlung der fortschreitenden Demyelinisie-rung in MLD-Patienten sein.