Totalsynthesen neuartiger Leupylogs

Abstract

Die vorliegende Dissertation behandelt die totalsynthetische Darstellung von neuartigen Strukturanaloga der Leupyrrine. Diese Stoffklasse myxobakterieller Sekundärmetabolite zeichnet sich durch die Kombination einzigartiger Strukturelemente aus. Der 18-gliedrige unsymmetrische Makrocyclus dieser Makrodiolide setzt sich aus einer Pyrrol-, Oxazolin- und einer ungewöhnlich substituierten ?-Butyrolactoneinheit zusammen. Die außergewöhnliche Struktur, vereint mit den hochpotenten antimykotischen und antiproliferativen Eigenschaften, machen die Leupyrrine zu einem überaus interessanten synthetischen Target. Die Zerlegung der Leupylogs in die vier Bausteine <strong>73</strong> , <strong>99</strong> , <strong>113</strong> und <strong>164</strong> bzw. <strong>165</strong> ermöglicht eine modulare Synthesestrategie. Als Schlüsselschritte sind eine <em>sp²-sp³-Suzuki Miyaura</em> -Kreuzkupplung zum Aufbau der Westfragmente <strong>240</strong> bzw. <strong>241</strong>, eine HATU-vermittelte Amidbildung oder spurenlose <em>Staudinger</em>-Ligation zur Verknüpfung der West- und Ostfragmente, eine DAST-vermittelte Cyclodehydratisierung zur Oxazolinsynthese sowie eine <em>Shiina</em> Makrolactonisierung zu nennen. Über eine jeweils längste lineare Sequenz von 17 Stufen konnte Furan-Leupylog <strong>280</strong> mit einer Gesamtausbeute von 4.0% und Thiophen Leupylog <strong>281</strong> mit einer Gesamtausbeute von 3.3% erhalten werden. In Kooperation mit dem Arbeitskreis von Prof. Dr. Mark Brönstrup am Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung (HZI) wurde der Einfluss der strukturellen Modifikationen auf die biologische Aktivität untersucht, der Aufschluss darüber geben konnte, dass die Pyrrol-Oxazolin-Einheit der natürlichen Leuyprrine ein wichtiges Strukturelement des Pharmakophors dieser Naturstoffklasse zu sein scheint.

<strong>Total Synthesis of novel Leupylogs – simplified Structural Analogues of Leupyrrins</strong> <br /> This submitted thesis deals with the development of the total synthesis of novel Leupylogs, structural leupyrrin analogues. Leupyrrins are structurally unique antifungal natural products from myxobacterium Sorangium cellulosum. They are distinguished by an 18-membered nonsymmetric macrodiolide core incorporating an unusually substituted ?-butyrolactone ring together with a pyrrole and an oxazoline ring. The singular structure combined with their very potent antifungal and antiproliferative properties promote the leupyrrins as an attractive synthetic target. The retrosynthetic approach dissects the Leupylogs into the four building blocks <strong>73</strong> , <strong>99</strong> , <strong>113</strong> and <strong>64</strong> or <strong>165</strong> respectively. The Western fragments <strong>240</strong> and <strong>241</strong> are generated by a <em>sp²-p³-Suzuki-Miyaura</em> cross coupling between butyrolactone <strong>99</strong> and the heterocycle <strong>164</strong> or <strong>165</strong> respectively. The Eastern fragments <strong>110</strong> and <strong>125</strong> are based on an esterification of epoxide <strong>113</strong> and diacid block <strong>73</strong> . Western and Eastern fragments are coupled by an optimized HATU mediated amide junction or a traceless Staudinger ligation followed by a DAST mediated cyclodehydration to create the oxazoline ring. The completion of the total synthesis was realized by a macrolactonization applying the Shiina protocol. Our collaborators with the group of Brönstrup at Helmholtz Centre for Infection Research (HZI) in Braunschweig investigated the biological activities of these analogues. These studies revealed that the pyrrole-oxazoline subunit is an important constituent part of leupyrrin’s pharmacophore.