Die konvergente Totalsynthese von Ajudazol A über Oxazolmodifikationen

Abstract

In der vorliegenden Dissertation wird die erste Totalsynthese von Ajudazol A, einem Vertreter der Naturstofffamilie der Ajudazole, beschrieben. Da diese zu den Polyketiden gehörende Naturstoffklasse selektiv die mitochondriale Atmungskette im nanomolaren Bereich inhibiert, stellen sie einen potenziellen Wirkstoff für einen Einsatz in der Krebstherapie oder zur Behandlung von neurodegenerativen Erkrankungen dar. Über NMR-basierte Methoden konnte die Struktur einer (Z,Z)-dienhaltigen Methoxybutenamidseitenkette aufgeklärt werden, welche über ein Oxazolmotiv mit einem anti,anti-konfigurierten Isochromanonmotiv verbunden ist. Die absolute Konfiguration der Ajudazole wurde mittels bioinformatischer Methoden aufgeklärt und über eine Totalsynthese des zweiten Vertreters, Ajudazol B, bestätigt. Der stereoselektive Aufbau des anti,anti-konfigurierten Hydroxyisochromanonmotivs der Ajudazole stellte die größte Herausforderung dar, konnte jedoch elegant durch den Einsatz einer asymmetrischen ortho-Lithiierung als Schlüsselschritt überwunden werden. Zum Aufbau des Oxazolgerüsts wurde eine Cyclodehydratisierungsstrategie angewandt, die jedoch die Linearität der Synthese erheblich steigerte. Cyclodehydratisierungen ermöglichen zwar einen zuverlässigen Zugang zu Oxazolmotiven, aber erschwerden die Synthese von Naturstoffanaloga für die Untersuchung von Struktur-Aktivitäts-Beziehungen. Durch geschicktes Ausnutzen der einzigartigen Chemie von Oxazolen konnte ein modularer Zugang zu den Ajudazolen, hier Ajudazol A (16), entwickelt werden. Der retrosynthetische Ansatz basiert auf drei Untereinheiten ähnlicher Komplexität, die über 6 Stufen zum Naturstoff miteinander verknüpft werden. Die Modularität und Vielseitigkeit des Syntheseansatzes konnte durch die erfolgreiche Synthese eines ersten Ajudazol-Analogs bestätigt werden.