Relevance of cGAMP-mediated bystander cell activation and cooperation of cGAS and TLR signaling in TREX1-related autoimmunity
Relevance of cGAMP-mediated bystander cell activation and cooperation of cGAS and TLR signaling in TREX1-related autoimmunity
dc.contributor.advisor | Brossart, Peter | |
dc.contributor.author | Jütte, Bianca B. | |
dc.date.accessioned | 2020-11-05T15:27:37Z | |
dc.date.available | 2021-11-05T23:00:15Z | |
dc.date.issued | 05.11.2020 | |
dc.identifier.uri | https://hdl.handle.net/20.500.11811/8757 | |
dc.description.abstract | The aberrant recognition of endogenous nucleic acids by innate immune sensors can trigger a wide range of autoimmune and autoinflammatory conditions, mediated by type I interferons. Laoss-of-function mutations in the three prime repair exonuclease 1 (TREX1) cause cytosolic accumulation of DNA, which is recognized by the cyclic dinucleotide 2’,3’-GMP-AMP (cGAMP) synthase (cGAS). cGAS catalyzes the formation of the second messenger cGAMP that in turn activates the signaling protein STING (stimulator of interferon genes). Bystander activation is a critical component of the host defense system against pathogens but has likewise been linked to the development of autoinflammatory and autoimmune diseases. During viral infections, intercellular transmission of the second messenger cGAMP represents a potent mode of bystander activation that enhances pathogen defense.
In the first part, a murine bone marrow transplantation strategy was used to demonstrate that in Trex1-/--associated autoimmunity, cGAMP shuttling from radioresistant to immune cells induces interferon regulatory factor 3 (IRF3) phosphorylation and subsequent tonic interferon signaling, as well as NF-κB (nuclear factor kappa-light-chain enhancer of activated B cell) activation. cGAMP travel protected lymphocytes and myeloid cells from apoptosis promoting their accumulation in secondary lymphoid tissue. Innate immune activation, however, did not induce B cell differentiation into autoantibody-producing plasmablasts or aberrant T cell priming in the steady state. Furthermore, cGAMP-mediated bystander activation did not lead to spontaneous organ disease, but triggered interface dermatitis after UV light exposure. These findings thus reveal that in TREX1 deficiency intercellular cGAMP transfer elicits innate immunity and, under conducive environmental conditions, triggers tissue inflammation. | en |
dc.description.abstract | Bedeutung der cGAMP-vermittelten Bystander-Zellaktivierung und der Kooperation von cGAS- und TLR-Signalwegen bei TREX1-assoziierter Autoimmunität
Entwicklung von Autoinflammation und Autoimmunerkrankungen in Verbindung gebracht. Bei Virusinfektionen stellt die interzelluläre Übertragung des Botenstoffs cGAMP eine wichtige Art der Bystander-Aktivierung dar, der die Pathogenabwehr steigert. Im ersten Teil dieser Arbeit wurde die Strategie der Knochenmarkstransplantation in Mäusen angewandt, um zu zeigen, dass bei Trex1-/--assoziierter Autoimmunität die cGAMP-Übertragung von bestrahlungsresistenten Immunzellen auf Nachbarzellen die Phosphorylierung des Interferon-Regulationsfaktors 3 (IRF3), ein sich anschließendes tonisches Interferon-Signal, sowie die Aktivierung des NF-?B (nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cell)-Signalwegs induziert. cGAMP-Übertragung schützte Lymphozyten und myeloische Zellen vor Apoptose und förderte ihre Akkumulation im sekundären lymphatischen Gewebe. Die angeborene Immunantwort per se induzierte jedoch weder die Differenzierung von B-Zellen in Autoantikörper-produzierende Plasmablasten noch eine abnormale T-Zell-Aktivierung. Darüber hinaus führte die cGAMP-vermittelte Bystander-Aktivierung zu keiner spontanen Organentzündung, löste allerdings nach UV-Lichtexposition eine Dermatitis aus. Diese Ergebnisse machen deutlich, dass bei TREX1-Mangel der interzelluläre cGAMP-Transfer eine angeborene Immunantwort hervorruft und unter bestimmten Umweltbedingungen eine Entzündung des betroffenen Gewebes auslöst. Die Koaktivierung verschiedener Nukleinsäure-Sensorwege war Gegenstand der Untersuchung im zweiten Teil meiner Arbeit. Neben der zytosolischen Erkennung von DNA durch cGAS können auch endosomale Toll-like-Rezeptoren (TLRs) endogene Nukleinsäuren erkennen und damit eine Immunaktivierung auslösen. Hier wurde anhand des Unc93b1-3d-Mausmodells, in dem die endosomale TLR-Expression gestört ist, untersucht, ob die Erkennung von Nukleinsäuren durch TLRs zur Autoimmunität bei TREX1-defizienten Mäusen beiträgt. Die Trex1-/-;Unc93b13d/3d-Tiere zeigten insgesamt eine vermehrte Gewebeentzündung und T-Zell-Organ-Infiltration, was in Abwesenheit endosomaler TLRs zu einer ausgeprägteren Myokarditis führte. Defekte in endosomalen TLR-Signalwegen führten zu einem verbesserten Überleben dieser Tiere, was vermutlich in Zusammenhang mit nahezu nicht vorhandenen Auto-Antikörpern steht. Darüber hinaus waren die Antikörper-bildenden Zellen bei Tieren, bei denen entweder kein STING- oder TLR-Signal vorhanden war, auf Wildtyp-Niveau reduziert. Meine Experimente zeigen also, dass TLRs die Autoimmunität, die hauptsächlich durch den cGAS-STING-Signalweg gesteuert wird, stark modulieren. Zusammengenommen liefern meine Ergebnisse wichtige Einblicke in die Mechanismen der Autoimmunitätsentwicklung, die für die Identifizierung neuer therapeutischer Strategien entscheidend sind. | de |
dc.language.iso | eng | |
dc.rights | In Copyright | |
dc.rights.uri | http://rightsstatements.org/vocab/InC/1.0/ | |
dc.subject | Autoimmunität | |
dc.subject | cGAS | |
dc.subject | cGAMP | |
dc.subject | STING | |
dc.subject | TREX1 | |
dc.subject | Toll-like Rezeptor | |
dc.subject | Bystander-Zellaktivierung | |
dc.subject | Autoimmunity | |
dc.subject | Toll-like receptors | |
dc.subject | bystander activation | |
dc.subject.ddc | 570 Biowissenschaften, Biologie | |
dc.subject.ddc | 610 Medizin, Gesundheit | |
dc.title | Relevance of cGAMP-mediated bystander cell activation and cooperation of cGAS and TLR signaling in TREX1-related autoimmunity | |
dc.type | Dissertation oder Habilitation | |
dc.publisher.name | Universitäts- und Landesbibliothek Bonn | |
dc.publisher.location | Bonn | |
dc.rights.accessRights | openAccess | |
dc.identifier.urn | https://nbn-resolving.org/urn:nbn:de:hbz:5-60156 | |
ulbbn.pubtype | Erstveröffentlichung | |
ulbbnediss.affiliation.name | Rheinische Friedrich-Wilhelms-Universität Bonn | |
ulbbnediss.affiliation.location | Bonn | |
ulbbnediss.thesis.level | Dissertation | |
ulbbnediss.dissID | 6015 | |
ulbbnediss.date.accepted | 25.09.2020 | |
ulbbnediss.institute | Medizinische Fakultät / Kliniken : Medizinische Klinik und Poliklinik III - Innere Medizin | |
ulbbnediss.fakultaet | Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät | |
dc.contributor.coReferee | Burgdorf, Sven | |
ulbbnediss.date.embargoEndDate | 05.11.2021 | |
ulbbnediss.contributor.gnd | 1248861132 |
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