Bäuml, Charlotte Anneke: Studien zur oxidativen Faltung des Faktor-XIIIa-Inhibitors Tridegin. - Bonn, 2020. - Dissertation, Rheinische Friedrich-Wilhelms-Universität Bonn.
Online-Ausgabe in bonndoc: https://nbn-resolving.org/urn:nbn:de:hbz:5-60305
@phdthesis{handle:20.500.11811/8777,
urn: https://nbn-resolving.org/urn:nbn:de:hbz:5-60305,
author = {{Charlotte Anneke Bäuml}},
title = {Studien zur oxidativen Faltung des Faktor-XIIIa-Inhibitors Tridegin},
school = {Rheinische Friedrich-Wilhelms-Universität Bonn},
year = 2020,
month = nov,

note = {Diese Dissertation beschäftigt sich mit der umfassenden Charakterisierung des Naturstoffs Tridegin. Dieses cysteinreiche, 66 Aminosäuren lange Peptid ist ein spezifischer Inhibitor des letzten Schrittes der Blutgerinnungskaskade, der Fibrinquervernetzung katalysiert durch den Blutgerinnungsfaktor XIIIa (FXIIIa). FXIIIa stellt auch aufgrund seiner Beteiligung an weiteren (patho-)physiologischen Prozessen ein sehr interessantes pharmakologisches Zielprotein dar. Tridegin wurde 1997 im Amazonas-Riesenblutegel (H. ghilianii) identifiziert und seitdem bezüglich einiger struktureller und funktioneller Eigenschaften analysiert.
In der vorliegenden Arbeit wurde die Bedeutung verschiedener Disulfidverbrückungen im Tridegin für seine Faltung, Struktur und inhibitorische Aktivität gegenüber FXIIIa untersucht. Fünf verschiedene dreifach disulfidverbrückte Trideginisomere wurden gezielt durch eine orthogonale Schutzgruppenstrategie dargestellt: drei zuvor in einer Pufferoxidation identifizierte Disulfidisomere, die allesamt die Disulfidbrücke C19–C25 enthielten, sowie zwei weitere Isomere mit der Knottin-Disulfidverbrückung bzw. dem Leech Antihemostatic Protein (LAP)-Motiv. Durch die Analyse der Strukturwirkungsbeziehungen dieser fünf Isomere wurde gezeigt, dass eine Einschränkung der konformationellen Flexibilität im N-terminalen Peptidteil mit einer Erhöhung der inhibitorischen Potenz des Tridegin einhergeht. In einem parallelen Ansatz wurde festgestellt, dass die C19–C25-Disulfidbrücke der drei zuvor identifizierten Trideginisomere nicht essentiell für die strukturelle und funktionelle Integrität des Peptids ist. Durch die Reduzierung der Synthesekomplexität von drei auf zwei Disulfidbrücken wurden In-vitro-Studien ermöglicht, die demonstrierten, dass Tridegin auch in humanem Vollblut die erhoffte Wirkung zeigt. Darüber hinaus wurde die postulierte Trideginsequenz, die bis dato an verschiedenen Positionen Unklarheiten aufwies, durch eine Sequenzierung von genomischer H. ghilianii-DNA – und der anschließenden Identifizierung des für Tridegin kodierenden Gens – verifiziert.
Die vorliegende Dissertation liefert somit substantielle Einblicke in Strukturwirkungsbeziehungen der oxidativen Faltung des peptidischen FXIIIa-Inhibitors Tridegin, der basierend auf den gewonnenen Erkenntnissen als Leitstruktur für die medizinische Anwendung weiterentwickelt werden kann. Zudem wurde durch die Genomsequenzierung des H. ghilianii eine breite Basis für die Suche nach weiteren potenten Wirkstoffen geschaffen.},

url = {http://hdl.handle.net/20.500.11811/8777}
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