Die Effekte von Udenafil und Propranolol auf die portale Hypertension und erektile Dysfunktion in der experimentellen Leberzirrhose

Abstract

In der vorliegenden Studie wurde der in der erektilen Dysfunktion etablierte Phosphodiesterase-5-Inhibitor Udenafil in Kombination mit Propranolol als mögliches Therapeutikum in der experimentellen Leberzirrhose evaluiert. <br /> Die Leberzirrhose wurde in Ratten in einem cholestatischen Modell nach Gallengangsligatur und in einem toxischen Modell nach CCl4-Inhalation untersucht. Molekulare Mechanismen der Regulierung des Stickstoff-cGMP-Signalweges wurden auf mRNA- und Proteinebene in der Leberzirrhose nach Udenafil- und Propranolol-Gabe in der Leber, der Aorta und dem Penis analysiert. Hepatische und systemische hämodynamische Messungen sowie Corpus-Cavernosum-Druck-Messungen als Maß für die erektile Funktion in vivo und Leberperfusionen in situ wurden unter der Gabe von Udenafil und Propranolol durchgeführt. Das Vorkommen einer erektilen Dysfunktion in der humanen Leberzirrhose wurde in Abhängigkeit der Einnahme von unselektiven β-Blockern analysiert. <br /> Die Stickstoffsynthasen und die Phosphodiesterase-5 waren in der zirrhotischen Leber vermehrt exprimiert. Die Hauptquelle der Phosphodiesterase-5 waren aktivierte hepatische Sternzellen. Unter einer Monotherapie mit Udenafil konnte der Pfortaderdruck verringert werden, jedoch kam es zeitgleich zu einer arteriellen Hypotension. In der Kombination mit Propranolol blieb der arterielle Blutdruck allerdings stabil, wobei durch diese Synergie eine weitere Senkung des Pfortaderdrucks erreichen konnte. Die erektile Funktion war in der humanen und tierexperimentellen Leberzirrhose vermindert und wurde durch Propranololgabe zusätzlich verschlechtert. Udenafil konnte die erektile Funktion im Tiermodell verbessern. <br /> Somit zeigt diese Arbeit, dass die Kombination von Udenafil mit Propranolol in der experimentellen Leberzirrhose eine Verbesserung der portalen Hämodynamik sowie der erektilen Funktion ohne systemische Nebenwirkungen bewirkt.

<strong>Combination of phosphodiesterase-5-inhibitors and beta blockers improves experimental portal hypertension and erectile dysfunction</strong> <br /> <strong>Background & Aims:</strong> Phosphodiesterase-5 inhibitors (PDE-5-I) are used for treatment of erectile dysfunction (ED), which is common in patients with cirrhosis. They may improve portal hypertension (PH), but contradictory data on efficacy and side-effects have been reported. Non-selective beta blockers (NSBB) reduce portal pressure, but might aggravate ED. Thus, we evaluated the combination of PDE-5-I with NSBB and its impact on PH and ED in experimental cirrhosis. <br /> <strong>Methods:</strong> ED was assessed in cirrhotic patients (n = 86) using standardized questionnaire. Experimental cirrhosis was induced by bile-duct-ligation or carbon-tetrachloride intoxication in rats. Corpus cavernosum pressure – a surrogate of ED -, as well as systemic and portal haemodynamics, were measured in vivo and in situ after acute administration of udenafil alone or in combination with propranolol. mRNA and protein levels of PDE-5 signalling were analysed using PCR and western Blot. <br /> <strong>Results:</strong> ED in humans was related to severity of liver disease and to NSBB treatment. PDE-5 was mainly expressed in hepatic stellate cells and upregulated in human and experimental cirrhosis. Propranolol reduced corpus cavernosum pressure in cirrhotic rats and it was restored by udenafil. Even though udenafil treatment improved PH, it led to a reduction of mean arterial pressure. The combination of udenafil and propranolol reduced portal pressure and hepatic resistance without systemic side-effects. <br /> <strong>Conclusions:</strong> ED is common with advanced cirrhosis and concomitant NSBB treatment. The combination of PDE-5-I and NSBB improves ED and PH in experimental cirrhosis.