The Role of Mtss1 in Cortical Development

Abstract

The role of the membrane-shaping and actin-scaffolding protein Mtss1 in the central nervous system (CNS) is being unravelled more and more. Previous publications investigating malformations that arise under deficiency of Mtss1 put great emphasison the cerebellum and hippocampus. However, a salient consequence of Mtss1 knock-out (KO), namely reduced thickness of the cerebral cortex, has to mynknowledge gone unexplained so far. As a novel feature of the Mtss1-KO phenotype, I report alterations to the pools of neural progenitor cells, which give rise to thencerebral cortex: Numbers of Tbr2-expressing neurogenic intermediate progenitor cells are increased in the brains of mice in late embryonic and perinatal development. At the same time, expression of glial markers and genes associated with apoptosis are reduced, and in the neurogenic germinal zones, more cells are in a proliferative state. Furthermore, expression of Egfr, which is a player in neuro- and gliogenesis, and is known to be controlled by Mtss1 in other contexts, is also affected. In adult Mtss1 KO mice, reduced cortical thickness goes along with reduced cell numbers and increased expression of glial marker Gfap, which both are features of Egfr deficiency. Taken together, these findings seem to suggest an Egfr-related disruption of neocortical development as a result of Mtss1 deficiency.

Welche Rolle das membranverformende und aktinmodulierende Protein Mtss1 im Zentralnervensystem spielt, kommt mehr und mehr zu Tage. Frühere Publikationen zu den Fehlbildungen, die aus einem Fehlen von Mtss1 entstehen, befassten sich hauptsächlich mit dem Kleinhirn und dem Hippocampus. Eine hervorstechende Konsequenz des Knockouts von Mtss1 in Mäusen blieb jedoch meines Wissens bislang unerklärt: Die im Vergleich zu Wildtypmäusen reduzierte Dicke der Großhirnrinde. In dieser Arbeit zeige ich, dass mit einem Knockout von Mtss1 eine veränderte Zusammensetzung des Vorrats neuraler Vorläuferzellen einhergeht, welche im Lauf der Entwicklung die Großhirnrinde bilden. Insbesondere ist die Zahl Tbr2-exprimierender sogenannter „intermediate progenitor cells“ in der späten embryonalen und frühen postnatalen Entwicklung erhöht. Diese Zellen sind für die Bildung eines bedeutenden Anteils der Neurone in der Großhirnrinde verantwortlich. Gleichzeitig ist die Expression von Genen die mit Gliazellen oder Apoptose, einer Form des programmierten Zelltodes assoziiert sind, reduziert. In der von neuralen Vorläuferzellen besiedelten Ventrikular- und Subventrikularzone findet sich zudem eine höhere Zahl an Zellen, die sich in einem proliferierenden Zustand zu befinden scheinen. Darüber hinaus ist die Expression von Egfr, einem Protein das von großer Bedeutung für die Proportionalität der Bildung von Glia und Neuronen ist, vom Knockout von Mtss1 ebenfalls beeinflusst. Aus der Krebsforschung ist bekannt, dass Interaktionen zwischen Mtss1 und Egfr möglich sind. Für die erwachsene Maus zeigen meine Daten, dass die verringert Dicke der Großhirnrinde in Knockoutmäusen mit verringerter Zellzahl und verstärkter Expression von Gfap, eines mit verschiedenen Gliazellen assoziierten Gens einhergeht. Dieser Phänotyp ähnelt insgesamt den Erscheinungen, die auch Mäuse mit verringerter Egfr-Expression zeigen, weshalb ich vermute, dass die Mechanismen hinter den Fehlbildungen der Großhirnrinde bei Mtss1-Knockout mit einer gestörten Funktion oder Verteilung von Egfr zusammenhängen.