Herstellung und Prüfung von Lyophilisaten auf hydrophoben Trägerfolien

Abstract

Arzneiformen wie Augensalben, -tropfen und -wässer werden bereits seit Jahrhunderten verwendet. Viele Gesichtspunkte hinsichtlich Qualität und Verträglichkeit konnten im Laufe der Zeit verbessert, optimiert oder eliminiert werden. Aber trotz ihres heutzutage immer noch großen Anwendungsspektrums bei der Behandlung von Augenerkrankungen, handelt es sich bei Augentropfen im Grunde genommen um eine verhältnismäßig unzureichende Darreichungsform, deren vielfältiger Einsatz heutzutage letztendlich nur durch einen Mangel an Alternativen gerechtfertigt werden kann. Verschiedene Anstrengungen wurden in den letzten Jahren unternommen, um diesem Punkt Abhilfe zu schaffen. Allerdings konnten sich Innovationen auf diesem Gebiet nicht oder meist nur in begrenzter Form aus den unterschiedlichsten Gründen durchsetzen. <br /> Auf der Suche nach einer alternativen Arzneiform wurden ophthalmische Lyophilisate auf Trägern entwickelt. <br /> Dabei ist die für eine einmalige Applikation erforderliche Dosis des Arzneistoffes in einem gefriergetrockneten (lyophilisierten) und damit porösen Tropfen eines wasserlöslichen Polymers dispergiert, der auf einem flexiblen hydrophoben Träger einerseits so fest haftet, daß eine Handhabung erfolgen kann, ohne daß er sich dabei ablöst, andererseits aber bei der Applikation am Auge leicht am Rand des etwas heruntergezogenen Unterlids abgestreift werden kann. Das Lyophilisat wird von der tränenflüssigkeit rehydratisiert und es entsteht ein Gel, welches zur Anwendung am Auge gelangt. <br /> Dieses neue System zeigt gegenüber den konventionellen Augentropfen einige Verbesserungen: <ul><li> Die Art der Applikation ist einfach und bequem. Ein Zurücklegen des Kopfes ist nicht erforderlich. </li> <li> Die Einzeldosierung sichert die präzise Gabe der erforderlichen Arzneistoffmenge.</li> <li> Konservierungsmittel sind nicht notwendig, da einerseits der Wassergehalt sehr niedrig ist, andererseits es sich um Einzeldosen handelt.</li> <li> Hilfsstoffzusätze zur Einstellung von pH-Wert und Tonizität sind nicht erforderlich, weil die Tränenflüssigkeit als Lösungsmittel dient.</li> <li> Das Risiko von Verletzungen wird gesenkt, da keine harten oder scharfen Hilfsmittel bei der Applikation eingesetzt werden.</li> <li> Das Auftreten systemischer Nebenwirkungen kann reduziert werden, da Überdosierungen auszuschließen sind. </li> <li> Lokale Reizungen durch entstandene hypertone Lösungen sind, wenn sie vorkommen, nur von kurzer Dauer und können durch Polymer und Wirkstoffkonzentration beeinflußt werden.</li> <li> Die Bioverfügbarkeit der ophthalmischen Lyophilisate wird von verschiedenen Faktoren beeinflußt. Sie hängt u.a. ab von der </li> <li> Vollständigkeit der Ablösung des Lyophilisats von dem Träger </li> <li> Rehydratationsgeschwindigkeit durch die Tränenflüssigkeit </li> <li> uantität des entstehenden Gels, welches an der Bindehaut haftet </li> <li> Diffusionsgeschwindigkeit des Arzneistoffes durch die Cornea</li> <li> Menge an Arzneistoff, die über den Tränennasenkanal abgeführt wird </li> </ul> Ziel dieser Dissertation ist die Weiterführung der von Grunthal [1996] begonnen Arbeiten. Die Technik der Lyophilisierung im Labor unter aseptischen Bedingungen wurde weiter entwickelt. Die Haftfestigkeit und das Ablöseverhalten von verschiedenen Gelbildnern auf hydrophoben Trägern sowie die mikroskopische Struktur der porösen Matrices wurde untersucht. Es wurden zwei Testsysteme zur Beurteilung der Hafteigenschaften der Lyophilisate auf ihrem Träger und zur Simulation der Applikation dieser Zubereitungen am Auge entwickelt. Für ausgewählte Modellarzneistoffe (Pilocarpinhydrochlorid, Tropicamid, Fluorescein-Natrium) wurden in kontrollierten klinischen Studien an gesunden Probanden therapeutisch relevante Kenngrößen des neuen Systems mit den konventionellen Referenzpräparaten verglichen. Bei allen Arzneistoffen handelte es sich um in der Ophthalmologie eingesetzte Medikamente. Die Wirkung konnte in allen Fällen durch nicht invasive Verfahren (Pupillometrie, Fluorophotometrie verfolgt werden. <br /> Der Einsatz der Lyophilisate in anderen medizinischen Bereichen ist ohne weiteres denkbar.<br /> Für diese Lyophilisate auf hydrophoben Trägern wurde ein Patent für Deutschland und die USA erteilt.