Vergleichende Untersuchungen zur Wirkung des Phenylalkylamins Verapamil und des Tetralins Mibefradil auf die K⁺-Ströme i_to und i_K1 sowie den Calciumstrom i_si an isolierten ventrikulären Kardiomyocyten der Ratte

Abstract

Im Rahmen dieser Arbeit wird der Frage nachgegangen, welche Wirkungen Mibefradil, neben der bekannten relativen Selektivität für T-Kanäle, im Vergleich zu Verapamil auf die K⁺-Ströme i_to und i_K1 sowie den Calciumstrom i_si zeigt. <br /> Mibefradil, ein Abkömmling des Verapamils, stellt chemisch ein substituiertes Tetralin dar und gehört den T-Kanal-selektiven Calciumantagonisten an. Mit diesem neuartigen Wirkstoff erhoffte man sich Verbesserungen in der Behandlung der Angina pectoris, der arteriellen Hypertonie und vor allem der Herzinsuffizienz. Die genaue physiologische Rolle der T-Kanäle ist bisher noch nicht vollständig geklärt. <br /> Ihre Aktivierungsspannung ist sehr niedrig (LVA-Kanäle, low voltage activation) und liegt nach schwachen Depolarisationen mit –70 mV viel negativer als die der Calciumkanäle vom L-Typ (HVA-Kanäle, high voltage activation).<br /> Trotz gewisser strukturchemischer Unterschiede haben „Molecular-Modelling“-Untersuchungen ergeben, daß für Mibefradil wie für den bereits lange bekannten L-Kanalblocker Verapamil gleichartige Wechselwirkungen mit dem Rezeptor angenommen werden müssen. <br /> Mit Hilfe der „Patch-Clamp“-Technik werden die elektrophysiologischen Wirkungen auf verschiedene Ionenkanalströme von Verapamil und Mibefradil verglichen, um zu klären, ob es den Wirkungsmechanismus betreffende Unterschiede gibt. <br /> Dazu werden Versuche mit isolierten ventrikulären Kardiomyocyten der Ratte im „whole-cell“-Modus durchgeführt. Die Einzelzellen werden durch enzymatische Dissoziation unter Verwendung einer Langendorff-Apparatur gewonnen. <br /> Die Ergebnisse der hier vorliegenden Versuche zeigen, daß Mibefradil nicht, wie häufig angenommen wird, fast ausschließlich T-Kanäle blockiert, sondern auch hemmend auf den i_si-, i_to,s- und i_K1-Strom wirkt und diesbezüglich keine wesentlichen Unterschiede zu Verapamil aufweist. <br /> Es werden die Effekte der beiden Substanzen auf das potential- und zeitabhängige Verhalten des schnell inaktivierenden i_to,f-Stroms sowie der langsamen Komponente i_to,s und ihrem Tailstrom beschrieben. Weiterhin sind die Einflüsse von Verapamil und Mibefradil auf den einwärtsgleichrichtenden Kaliumstrom i_K1 und den langsamen Calciumeinwärtsstrom i_si dargestellt. <br /> Auf den einwärtsgleichrichtenden Kaliumstrom i_K1 zeigen sowohl Mibefradil als auch Verapamil eine konzentrations- jedoch keine spannungsabhängige Hemmung. Die halbmaximale Hemmkonzentration von Verapamil (IC50 = 0,22 µmol/l) auf den langsamen Calciumeinwärtsstrom i_si ist nahezu viermal niedriger als für Mibefradil (IC50 = 0,81 µmol/l). Es ist anzunehmen, daß aufgrund der höheren Selektivität von Mibefradil für den T-Kanal und der schwächeren Wirkung auf den L-Kanal die Vasodilatation im Vergleich zur negativen Inotropie stärker ausgeprägt ist als bei Verapamil.