Neue Arzneiformen für die Acetylsalicylsäure

Abstract

Ziel der vorliegenden Arbeit war die Entwicklung einer Arzneiform, deren Struktur der des Zuckerwürfels ähnelt. Seine hohe Porosität und den daraus resultierenden schnellen Zerfall will man sich zur Entwicklung einer FDDF oder einer sehr schnell zerfallenden Brausetablette zu Nutze machen. <br /> Der Zuckerwürfel besteht aus Zuckerkristallen, die über Bindemittelbrücken miteinander verbunden sind. Bei der Herstellung wird zunächst der Zucker befeuchtet. Die feuchte Zuckermasse wird unter Aufwendung geringer Kräfte geformt, und schließlich werden die Würfel getrocknet. <br /> Es wurden zwei Verfahren untersucht, um eine Arzneiform mit der erwünschten Struktur zu entwickeln. Das erste lehnte sich an das Verfahren zur Würfelzuckerherstellung an. Da dies im Labormaßstab nicht zufrieden stellend umsetzbar war, wurde das zweite Verfahren, die Sintertechnologie, entwickelt. Bei beiden mussten eine stabile Rezeptur und ein Herstellverfahren für den Labormaßstab gefunden werden.<br /><i>Anlehnung an das Verfahren zur Würfelzuckerherstellung</i> <br /> Die Rezeptur setzt sich aus ASS als Wirkstoff, einem Bindemittel und dem Brausesatz bestehend aus Citronensäure, Natriumcarbonat und Natriumhydrogencarbonat zusammen. Die Hydrolyse-Reaktion der ASS wird in Gegenwart von alkalisch reagierenden Substanzen oder von Wasser beschleunigt. Citronensäure hingegen hat einen stabilisierenden Einfluss auf die ASS. Um den positiven Einfluss der Citronensäure zu verstärken, wurde die ASS mit dieser überzogen. Das Coaten der ASS erfolgte in der Wirbelschicht, wobei die Produkttemperaturen so gewählt wurden, dass sie in der wasserfreien Form vorlag. In Stresstests wurde der stabilisierende Effekt des Überzugs bestätigt. Neben der Stabilisierung der ASS erfolgte auch eine Stabilisierung des Brausesatzes. Dies ist auf die Vergrößerung der Oberfläche der Citronensäure zurückzuführen. Freies Wasser kann dadurch schneller gebunden werden und steht der Zersetzungsreaktion nicht weiter zur Verfügung.<br /> Des Weiteren wurde untersucht, welche Zusammensetzung des Brausesatzes sich günstig auf die Stabilität der Komprimate auswirkt. Hierzu wurden unterschiedliche Zusammensetzungen getestet. Als positiv erwies sich ein hoher Natriumhydrogencarbonat-Anteil und möglichst saurer pH-Wert. In Gegenwart einer hohen Natriumcarbonat-Konzentration war ein recht hoher Abbau bereits nach der Herstellung zu beobachten. Dies ist darauf zurückzuführen, dass die Trocknungstemperaturen der Komprimate nicht ausreichten, um wasserfreies Natriumcarbonat zu bilden. Ein Brausesatz bestehend aus Citronensäure und Natriumhydrogencarbonat erweist sich für die feuchte Verarbeitung als geeigneter.<br /> Das Herstellverfahren für den Labormaßstab lehnt sich an den Prozess der Würfelzuckerherstellung an: feuchte Granulation, Formung der Komprimate aus dem feuchten Granulat und schließlich die Trocknung der Komprimate.<br /> Im Gegensatz zum Zuckerwürfel bestehen die Komprimate aus mehreren Komponenten, so dass man das Verfahren nicht ohne weiteres übertragen kann. Als Granulationsverfahren wurde die Tellergranulation gewählt. REM Aufnahmen zeigten, dass man nur durch Aufsprühen von Bindemittel erreicht, dass an allen Kontaktstellen Bindemittelbrücken ausgebildet werden. Dies ist für die Ausbildung einer hohen mechanischen Stabilität wichtig. <br /> Für die Formung der Komprimate wurden verschiedene Maschinen getestet. Leider konnte mit keiner die im Arzneibuch vorgegebene Gleichförmigkeit der Masse erreicht werden. Das feuchte Produkt neigt stark zur Ausbildung von Brücken, woraus sich ein schlechtes Fließverhalten ergibt. Auch war eine vollständige Trocknung nicht möglich, was jedoch durch ein Packmittel mit Trockenmittel weitgehend kompensiert werden konnte.<br /><i>Sintertechnologie</i> <br /> Vor diesem Hintergrund wurde nach einem zweiten Verfahren gesucht. Wegen der Problematik mit dem feuchten Komprimat sollten trockene, gut fließende Granulate verwendet werden. Die Ausbildung der Bindemittelbrücken, die im ersten Verfahren durch den Trocknungsschritt entstanden, soll jetzt durch ein Versintern erreicht werden.<br /> Auch hier wurde wieder nach einer stabilen Rezeptur und einem entsprechenden Verfahren gesucht.<br /> Es werden zunächst zwei Granulate hergestellt, ein Wirkstoffgranulat und ein Brausegranulat. Das Wirkstoffgranulat besteht aus ASS und Sorbitol. Wegen der höheren Benetzbarkeit war die ASS 0-180 μm für eine solche Formulierung besser geeignet als die gemahlene Qualität. Als Bindemittel für das Wirkstoffgranulat ergab Sorbitol die besten Ergebnisse. So konnte ASS in der Wirbelschicht mit einer wässrigen Sorbitol-Lösung granuliert werden, ohne dass weitere Hilfsstoffe zugesetzt werden mussten. Auch liegt der Schmelzpunkt des Sorbitols deutlich unterhalb der Zersetzungstemperatur der Citronensäure und der ASS. <br /> Da die Formulierung eine möglichst geringe Masse haben soll, wurde untersucht, ob ein Brausegranulat ein effektiveres Sprengmittel ist als eine Mischung aus den einzelnen Komponenten. Hierzu wurden Citronensäure und Natriumcarbonat in der Wirbelschicht mit einer Bindemittel-Lösung granuliert. Bei diesen Granulaten beobachtet man einen schnelleren Zerfall der Komprimate. Auch hier wurden verschiedene Bindemittel-Lösungen getestet. Beim Auflösen der Komprimate ging in Gegenwart von Kollidon 30 sogar ASS sehr schnell vollständig in Lösung.<br /> Bei der Herstellung nach der Sintertechnologie wurden zunächst die Granulate gemischt. Aus der Mischung wurden unter Aufwendung geringer Presskräfte Formlinge hergestellt. Dieses Zwischenprodukt ist anschließend verschmolzen worden, so dass an den Kontaktstellen zwischen den einzelnen Partikeln Bindemittelbrücken ausgebildet werden konnten. <br /> Nachdem gezeigt wurde, dass man FDDFs mit diesem Verfahren herstellen kann, wurden die optimalen Herstellbedingungen gesucht. Bei der Herstellung des Zwischenprodukts zeigte sich, dass bei einer Presskraft von 2 kN eine relativ hohe mechanische Stabilität ausgebildet wurde, wobei eine durchgängige Porosität erhalten blieb. Für das Verschmelzen zeigte sich, dass bei 100 °C nach drei Minuten das beste Verhältnis aus mechanischer und chemischer Stabilität erreicht wurde.<br /> Durch die Sintertechnologie war es nun möglich, Komprimate mit einer relativ hohen mechanischen und chemischen Stabilität herzustellen, die eine hohe Porosität besitzen, die relativ schnell zerfallen und die den Anforderungen des europäischen Arzneibuch an feste orale Darreichungsformen entsprechen.