Synthese und Eigenschaften neuer Nukleosid- und Nukleotid-Rezeptor-Liganden mit Uridin-Partialstruktur

Abstract

Das erste Projekt dieser Arbeit beschäftigt sich mit dem Nukleosid Uridin, für das ein Rezeptor postuliert worden ist, der im Schlafmechanismus eine Rolle spielen soll. Um weitere Struktur-Wirkungsbeziehungen für Verbindungen untersuchen zu können, die am "Uridinrezeptor" wirken sollen, wurde zunächst eine neue Synthese für [³H]N3-Phenacyluridin, den bislang potentesten Agonisten, entwickelt, wobei die radioaktive Markierung erst im letzten Schritt der Synthese durch katalytische Hydrierung eingeführt wird. Dies ermöglicht hohe Ausbeuten, einfache Aufreinigung und hohe Reinheit des Radioliganden. Weiterhin wurden neben N3-Phenethyl-, N3-Phenoxyethyl- und N3-Styryluridin am aromatischen Kern substituierte Derivate von N3-Phenacyluridin synthetisiert. <br /> Im zweiten Projekt der Arbeit sollte Uridin an seiner 5'-OH-Gruppe mit aliphatischen Oligocarbonsäuren verestert werden, um den unter physiologischen Bedingungen äußerst labilen Di- bzw. Triphosphatrest von UDP bzw. UTP, den physiologischen P2-Rezeptor-Agonisten, durch eine Struktur zu ersetzen, die in ihren Eigenschaften ähnlich ist, aber eine größere Stabilität aufweist. Außerdem besteht dadurch die Möglichkeit, eine Verbindung mit einer größeren Selektivität für einen P2-Rezeptor-Subtyp und eventuell anderer Funktionalität (antagonistisch) zu finden. Auf Grund der nukleosidischen Struktur kann die Veresterung nicht auf dem klassischen säurekatalysierten Weg erfolgen, sondern muß mit einer milderen Methode durchgeführt werden. Die Wahl fiel auf die DCC/DMAP-Methode, die in der Literatur häufig und erfolgreich für Veresterungen beschrieben wird. Mit den hier ausgewählten Oligocarbonsäuren konnte entgegen den Erwartungen allerdings nur mit Citronensäure eine erfolgreiche Veresterung durchgeführt werden. Ein weiteres Ziel war die Darstellung von UDP- bzw. UTP-Analogen, bei denen die Hydroxymethylgruppe am C4 der Ribose durch einen Acrylsäurerest ersetzt ist. Diese Verbindungen wurden über die In-situ-Darstellung von Uridin-5'-carbaldehyd nach Pfitzner-Moffat und anschließender Umsetzung mit den entsprechenden Wittig-Reagenzien synthetisiert.