Untersuchungen zur Feuchtemessung an pharmazeutischen Hilfsstoffen mit Hilfe der Mikrowellen-Resonanzspektroskopie

Abstract

Die Mikrowellen-Resonanzspektroskopie ist eine sehr schnelle, zerstörungsfreie Methode zur Bestimmung der Materialfeuchte, die sich gleichermaßen für Labormessungen und Überwachung von pharmazeutischen Herstellungsprozessen im Sinne der PAT-Initiative eignet. In der vorliegenden Arbeit wurde diese Messmethode als mögliches Offline-Verfahren zur Bestimmung der Feuchte von Pulvern oder Granulaten untersucht. Dabei standen die Charakterisierung der meßbestimmenden Parameter sowie die Bestimmung der Genauigkeit im Vordergrund. Als Modellsubstanz für die Messungen wurde mikrokristalline Zellulose gewählt, zum Teil wurden auch andere pharmazeutische Hilfsstoffe verwendet. <br /> Die erforderlichen Muster wurden durch kontrolliertes Befeuchten mit Hilfe eines Intensivmischers im Labormaßstab hergestellt.<br /> Darüber hinaus wurde eine zwingend erforderliche Referenzmethode festgelegt und unter dem Aspekt der Genauigkeit untersucht. Die Halogen-Trocknungswaage erwies sich als zuverlässige Methode, die sich durch ein hohes Maß an Reproduzierbarkeit auszeichnet.<br /> Zu den untersuchten Faktoren, welche einen möglichen Einfluss auf die Feuchtemessung haben, zählen neben der Messgröße die Identität, Qualität, Schüttdichte, Temperatur sowie das Alter der Probe. Bei der Untersuchung der Probentemperatur und der Schüttdichte wurde zusätzlich anhand von Modellen abgeschätzt, wie groß der tatsächliche Einfluss dieser beiden Parameter ist. <br /> Von den untersuchten Faktoren haben die Messgröße, die Probenidentität sowie die Temperatur den größten Einfluss auf die Messung. Je nach gewählter Messgröße werden deutlich voneinander abweichende Kalibrierkurven erhalten. Während im Fall des Mikrowellen-Feuchtemesswerts diese Kurven einen Extremwert aufweisen können, ist dieses Verhalten bei den beiden anderen möglichen Messgrößen eher selten. Bezüglich der Probenalterung konnte anhand der hergestellten Muster kein Einfluss festgestellt werden. Der Einfluss der Füllmenge ist nur gering ausgeprägt und kann durch eine reproduzierbare Befüllung des Probengefäßes auf ein Minimum reduziert werden. Gemäß den theoretischen Überlegungen hat die Schüttdichte nur eine untergeordnete Bedeutung, wenn als Messgröße der Mikrowellen-Feuchtemesswert gewählt wird. Dies konnte für einen engen Feuchtebereich eindeutig nachgewiesen werden, wird jedoch eine Kalibrierung über einen größeren Feuchtebereich angefertigt, so machen sich kleinere Schwankungen der Schüttdichte insbesondere bei höheren Probenfeuchten als größere Streuung bemerkbar. <br /> Untersuchungen zur Genauigkeit des Messsystems für den Feuchtebereich 0 bis 20% ergaben eine ausgeprägte Abhängigkeit von der Probenfeuchte. Dabei besteht ein direkter Zusammenhang zwischen der Güte der Feuchtemessung und dem Verlauf der zugrunde liegenden Kalibrierkurve. Auffällig ist die deutliche Abnahme von Richtigkeit und Reproduzierbarkeit in einem als kritisch zu bezeichnenden Feuchtebereich von ± 2 Feuchteprozent um das Maximum der entsprechenden Kalibrierkurve. Außerhalb dieses Bereichs lagen die Werte für Reproduzierbarkeit unterhalb 0,1% und für die Richtigkeit unterhalb 0,3%. Im Vergleich dazu wurde mit der Trocknungswaage eine Präzision von maximal 0,04% erreicht. Somit ist die gewählte Referenzmethode wesentlich präziser als die Mikrowellen-Resonanzspektroskopie, gleichzeitig werden aber deutlich längere Messzeiten benötigt und die Proben durch die Analyse irreparabel verändert. <br /> Der Vergleich verschiedener Kalibrierdaten ergab, dass Kalibrierkurven unterschiedlicher Herstellungsbedingungen im Feuchtebereich 0 bis 8% nahezu deckungsgleich verlaufen. Daher ist in diesem Bereich bereits durch die Vermessung weniger Proben eine genaue Kalibrierung möglich. Im Bereich oberhalb 8% wird hingegen eine zunehmende Abweichung beobachtet, dies lässt auf einen verstärkten Einfluss der Herstellungsbedingungen in diesem Feuchtebereich schließen.