INTERSNP

Abstract

Das Ziel der Genetischen Epidemiologie ist DNA Sequenzvarianten im menschlichen Genom zu finden, die an der Entstehung von Krankheiten beteiligt sind. Genomweite Assoziationsstudien haben zur Identifikation von hunderten Regionen im Genom geführt, die mit komplexen Krankheiten assoziiert sind. Dennoch bleibt ein großer Teil der Heritabilität unerklärt. Interaktion zwischen genetischen Varianten könnten unter anderem eine Erklärung für den Fall der "missing heritability" [Maher, 2008] sein. Jedoch ist die genomweite Interaktionsanalyse (GWIA) aller SNP-Paare (SNP, engl. Single Nucleotide Polymorphism) aus einem Standard Marker Panel rechnerisch ohne massive Parallelisierung unmöglich. Darüber hinaus, wäre eine GWIA mit allen SNP-Tripeln utopisch. <br /> Ziel der Software INTERSNP ist es, trotzdem eine genomweite Interaktionsanalyse zu ermöglichen. Um die rechnerischen Hindernisse zu überwinden, werden nur bestimmte Kombinationen von SNPs anhand von a-priori Information für die Interaktionsanalyse auswählt. Grundlage dieser Informationen können statistische Kriterien (moderate Einzelmarkerassoziation), genetische Relevanz (Lokalisation im Genom) und biologische Relevanz (SNP Funktionsklassen und Pathwayinformation) sein. Das Softwarepaket INTERSNP bietet für die Multimakeranalyse der SNPs Tests der logistischen/linearen Regression sowie eines log-linear Modells. Zur Korrektur für multiples Testen wurden Monte-Carlo Simulationen implementiert. Zusätzlich steht eine parallelisierte Version zur Verfügung. <br /> Unsere Ergebnisse zeigen, dass die Interaktionsanalyse und insbesondere die Verwendung von a-priori Information sinnvolle Ansätze sind, um zusätzliche Krankheits-Loci zu finden, die mit herkömmlichen Methoden unentdeckt bleiben.

INTERSNP - Genome-wide Interaction Analysis with a-priori information<br /> The main goal of genetic epidemiology is to find DNA sequence variation in the human genome that is involved in disease development. Genome-wide association studies (GWAS) have led to the identification of hundreds of genomic regions associated with complex diseases. Nevertheless, a large fraction of their heritability remains unexplained. Interaction between genetic variants is one of several putative explanations for the "case of missing heritability" [Maher, 2008]. However, genome-wide interaction analysis (GWIA) of all pairs of SNPs (Single Nucleotide Polymorphisms) from a standard marker panel is computationally unfeasible without massive parallelization. Furthermore, GWIA of all SNP triples is utopian. <br /> Despite these difficulties, the aim of the software package INTERSNP is to make a genome-wide interaction analysis feasible. In order to overcome the computational constraints, only certain combinations of SNPs based on a priori information are selected for the interaction analysis. Sources of information are statistical evidence (single marker association at a moderate level), genetic relevance (genomic location) and biologic relevance (SNP function class and pathway information). The software package INTERSNP provides tests for joint analysis of multiple SNPs: logistic/linear regression as well as log-linear models. To judge genome-wide significance Monte-Carlo simulations are implemented. In addition, a parallelized version is available. <br /> Our results show that interaction analysis is a valuable tool to identify disease loci that would be undetected with conventional methods.