Das Hsc/Hsp70 Co-Chaperon-Netzwerk kontrolliert die Antigenaggregation und -präsentation während der Immunzellreifung

Abstract

Während der Reifung von murinen Makrophagen und BMDCs (<em>bone marrow derived dendritic cells</em>) akkumulieren transient ubiquitinierte Proteine in DALIS (Dendritic Cell Aggresome-Like Induced Structures). DALIS beinhalten defekte ribosomale Proteine (DRiPs - <em>defective ribosomal products</em>), die prozessiert und auf MHCI-Molekülen präsentiert werden. Dadurch werden cytotoxische T-Zellen (CTLs - <em>cytotoxic T-lymphocytes</em>) aktiviert und eine Immunantwort eingeleitet.<br /> In vorliegender Arbeit wurde am Beispiel der Formation von DALIS untersucht, wie die Aggregat-Bildung in eukaryotische Zellen durch Modulation der Proteostase- Maschinerie beeinflusst wird. Tatsächlich konnte das Chaperon/Co-Chaperon- Netzwerk als Regulator der Bildung und des Abbaus von DALIS identifiziert werden. Co-Chaperone modulieren die Interaktion zwischen Hsc/Hsp70 und dem Ubiquitin/Proteasomsystem, bzw. dem autophagischen Abbau. Die Chaperon-assoziierte Ubiquitinligase CHIP und das Ubiquitin-ähnliche Protein BAG-1 werden essentiell für die Bildung von DALIS in murinen Makrophagen und BMDCs benötigt. DesWeiteren kooperiert CHIP mit dem Autophagie-assoziierten Co-Chaperon BAG-3 und dem Ubiquitin-Adapter p62 und vermittelt den Abbau von DALIS über Chaperon-vermittelte selektive Autophagie (CASA - <em>chaperone-assisted selective autophagy</em>). Das Co-Chaperon HspBP1 inhibiert CHIP-Aktivität und drosselt auf diese Weise die Einschleusung von Peptiden in den Weg der Antigenprozessierung. Durch die Regulation der DALIS-Formation kontrollieren die Co-Chaperone die Präsentation von endogenen und viralen Antigenen auf MHCI-Molekülen in murinen BMDCs. In vorliegender<br /> In vorliegender Arbeit konnte zum ersten Mal gezeigt werden, dass das Chaperon/ Co-Chaperon-Netzwerk die transienten Protein-Aggregation in professionellen Antigen-präsentierenden Zellen (APC - <em>antigen presenting cell</em>) kontrolliert und auf dieseWeise die Immunantwort reguliert. Ähnliche Mechanismen könnten auch bei der Formation von Aggresomen oder Aggresomen-ähnlichen Aggregaten in Nicht-Immunzellen eine Rolle spielen.