Untersuchung der Angiotensin II-Typ 1-Rezeptor-vermittelten kontraktilen Signalwege in der hepatischen Fibrose

Abstract

In chronischen Leberschäden trägt das Renin-Angiotensin-System (RAS) zur hepatischen Fibrose bei. Daher dient die Erforschung der intrazellulären Signalwege des Angiotensin II-Typ 1-Rezeptors (AT1R) dem besseren Verständnis der Strukturveränderungen der Leber und deren Regulation. Diese Arbeit zeigt, dass diese Signalkaskaden vor allem in den aktivierten hepatischen Sternzellen (HSC) relevant sind, da sie die Hauptproduzenten der extrazellulären Matrix (ECM) darstellen und somit am meisten zur Fibrose beitragen.<br /> Es konnte erstmals gezeigt werden, dass die phosphorylierte Janus Kinase 2 (pJAK2) eine große Rolle in einem AT1R-vermittelten G-Protein-abhängigen Signalweg spielt. Dieser führt über RhoA und Arhgef1 zur Rho-Kinase-Aktivierung und trägt dadurch zur Fibrose bei. Nach dessen Stimulation phosphorylieren G-Protein- Rezeptor-Kinasen (GRK) den AT1R, was die Bindung von β-Arrestin 2 (bArr2) an den Rezeptor ermöglicht. bArr2 entkoppelt daraufhin die G-Protein-abhängigen Signalwege, wodurch die Signalweiterleitung des pJAK2/Rho-Kinase-Signalwegs unterbrochen wird. Während die Induktion der G-Protein-abhängigen Signalwege und die AT1R-Desensibilisierung in der gesunden Leber in einem Gleichgewicht stehen, scheint sich dieser Prozess während einer chronischen Leberschädigung zugunsten der hepatischen Fibrose zu verschieben.<br /> Diese Arbeit zeigt, dass die verstärkte AT1R-Stimulation zur Aktivierung der HSCs und infolgedessen zur Leberfibrose führt.

<strong>Investigation of Angiotensin II-type 1-receptor-mediated contractile pathways in hepatic fibrosis</strong><br /> The Renin Angiotensin System (RAS) contributes to hepatic fibrosis in chronic liver injury. Therefore, the investigation of intracellular pathways of the Angiotensin II-type 1-receptor (AT1R) provides a better understanding for the structural changes of the liver and its regulation. This work displays the relevance of these signalling pathways in the activated hepatic stellate cells (HSCs). These are the main producers of the extracellular matrix (ECM) and thus the main responsible hepatic celltype for the development of liver fibrosis.<br /> It could be shown for the first time that the phosphorylated Janus kinase 2 (pJAK2) plays a crucial role in the AT1R-mediated G-protein-dependent pathway. It leads to Rho-kinase activation via RhoA and Arhgef1 and thereby contributes to HSCactivation. After its stimulation, the AT1R is phosphorylated by G-protein-receptorkinases (GRKs), which allows the uncoupling of the G-protein-dependent pathways by the binding of β-Arrestin2 (bArr2) to the AT1R. This causes an interruption of the JAK2/Rho-kinase-pathway. While the induction of the G-protein-dependent pathways and the AT1R-densensitization are balanced in a healthy liver, this process seems to be dysregulated in a chronic liver injury in favour of the hepatic fibrosis.<br /> This thesis demonstrates that the increased AT1R-stimulation leads to the activation of the HSCs and consequently liver fibrosis.