Charakterisierung zellulärer Mechanismen zur Etablierung einer effektiven antiviralen Immunität gegen eine Hepatitis B Infektion

Abstract

Neuesten Schätzungen zufolge gibt es weltweit über 240 Millionen Menschen, welche unter einer chronischen Infektion mit dem Hepatitis B Virus leiden. Es kommt zu einer nicht ausreichenden antiviralen Immunantwort und induziert somit eine Immuntoleranz gegen HBV-spezifische Antigene mit dem klinischen Bild einer chronischen Hepatitis. Diese Patienten bergen ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer Leberzirrhose und des hepatozellulären Karzinoms. Obwohl eine gut verträgliche prophylaktische HBV-Impfung zur Verfügung steht, gibt es jedoch kaum eine vollständige klinische Ausheilung chronisch HBV-infizierter Patienten.<br /> In dieser Arbeit wurde die Rolle von regulatorischen T Zellen (TREG Zellen) während einer persistenten AdHBV-Infektion in der Maus untersucht, welches als Modellsystem der chronischen HBV-Infektion des Menschen dient. Es konnte gezeigt werden, dass TREG Zellen HBV-spezifische B Zellen unterdrücken und die Etablierung einer humoralen Immunantwort verhindern. Werden TREG Zellen depletiert, so können B Zellen eine partielle Immunität gegen HBsAg induzieren. B Zellen sind dann in der Lage anti-HBs Antikörper zu produzieren und führen somit zu einer HBs-spezifischen Serokonversion. Weiterhin ermöglichen B Zellen die Expansion von HBs-spezifischen CD8+ T Zellen, welche nach Differenzierung in CTL und folgender Aktivierung der Effektorfunktionen die Anzahl HBV-infizierter Hepatozyten reduzieren. Dies konnte sowohl im zeitkinetischen Verlauf HBV-spezifischer Serumparameter als auch mittels immunhistochemischer Analyse des Leberparenchyms gezeigt werden. Diese B Zell-vermittelte partielle HBs-spezifische Immunität konnte jedoch weder eine Expansion klärender HBc-spezifischer CTL noch eine vollständige Eliminierung HBV-infizierter Hepatozyten induzieren.<br /> Insgesamt zeigen die Ergebnisse erstmals, dass TREG Zellen die Etablierung einer HBs-spezifischen adaptiven T Zell-Antwort in einer B Zell-anhängigen Art supprimieren. Darüber hinaus deuten die Ergebnisse auf die Existenz mindestens einer weiteren Zellpopulation, welche eine klärende und robuste HBc-spezifische T Zell-Antwort inhibiert und zudem unabhängig vom Mechanismus der TREG Zell-vermittelten Inhibition zu agieren scheint. Im Hinblick auf moderne therapeutische Strategien ermöglichen diese Erkenntnisse einen neuen Ansatz zur Optimierung der antiviralen Behandlung chronisch HBV-infizierter Patienten.

<strong>Characterisation of cellular mechanisms for the establishment of an effective antiviral immunity against Hepatitis B infection</strong><br /> According to the latest estimations, worldwide there are over 240 million people that suffer from a chronic infection with the Hepatitis B Virus. An insufficient antiviral immune response is mounted and induces thereby an immune tolerance against HBV-specific antigens with the clinical picture of chronic hepatitis. These patients display an increased risk for the development of liver-cirrhosis and hepatocellular carcinoma. Although a well-tolerated prophylactic vaccination against HBV is readily available, there is only rarely a complete clinical recovery of chronically HBV-infected patients.<br /> In this study, the role of regulatory T cells (TREG cells) during a persistent AdHBV-infection in mice was analysed, which serves as a model system of chronic HBV-Infection in humans. It could be shown that TREG cells suppress HBV-specific B cells and inhibit the establishment of a humoral immune response. When TREG cells are depleted, B cells are able to induce a partial immunity against HBsAg. B cells are capable of producing neutralising anti-HBs antibodies and thereby induce an HBs-specific seroconversion. Further, B cells enable the expansion of HBs-specific CD8+ T cells, which reduce the number of HBV-infected hepatocytes upon their differentiation into CTL and consequent activation of their effector functions. This could be clearly seen in the time-kinetic analysis of HBV-specific serum parameters as well as in immunohistochemical analysis of liver tissue. This B cell-mediated partial immunity could, however, neither induce the expansion of HBc-specific CTL nor lead to a complete elimination of HBV-infected hepatocytes.<br /> Taken together, the presented results show for the first time that TREG cells suppress the establishment of an HBs-specific adaptive T cell response in a B cell-dependent manner. Furthermore, the results indicate the existence of at least another cell population, which inhibits an effective and robust HBc-specific T cell response and additionally seems to act independently of the mechanism of a TREG cell-mediated inhibition. In the context of modern therapeutic strategies, these findings facilitate a new approach for optimising current antiviral treatments for chronically HBV-infected patients.