Suche nach freisetzungsmodulierenden Cannabinoid-, Histamin- und Neuropeptid Y-Rezeptoren

Abstract

<strong>Einleitung</strong> Die Modulation der Neurotransmitterfreisetzung im ZNS erfolgt u. a. durch präsynaptisch inhibitorische G-Protein-gekoppelte Rezeptoren, die als Angriffspunkt für Neuropharmaka von besonderem Interesse sind. Ziel der Arbeit war es, Cannabinoid-, Histamin- und Neuropeptid Y-Rezeptoren hinsichtlich ihrer Freisetzungsmodulation genauer zu charakterisieren.<br /><strong>Methode</strong> Mit Hilfe der etablierten Technik der Superfusion kann die Neurotransmitterfreisetzung durch radioaktiv markierte Transmitter quantifiziert werden. Dazu werden Gewebeschnitte mit radioaktiv markiertem Transmitter versetzt, der in die Nervenendigungen aufgenommen wird. Während des Versuches wird der Gewebeschnitt durchgehend mit physiologischer Salzlösung umspült, auf 37°C temperiert und mit Carbogen begast, sodass von "quasi physiologischen Bedingungen" ausgegangen werden kann. Auf einen elektrischen Reiz hin kommt es zur Transmitterfreisetzung. Die freigesetzte Transmittermenge kann nun mittels Szintillationsgeräten quantifiziert werden.<br /><strong>Ergebnisse</strong> Es zeigte sich eine verstärkte Acetylcholinfreisetzung im Hippokampus von Mäusen, denen der CB₁-Rezeptor auf GABAergen Neuronen fehlt (konditionale Knockout-Mäuse) im Vergleich zu Wildtyp-tieren. Im Gegensatz dazu blieb die Serotonin- und Noradrenalinfreisetzung im gleichen Gewebe unbeeinflusst und auch das Fehlen von CB₁-Rezeptoren auf glutamatergen Neuronen führte zu keiner Änderung der Transmitterfreisetzung.<br /> Histamin H₄-Rezeptor-Aktivierung mittels eines selektiven und potenten H₄-Rezeptor-Agonisten führte zu keiner Modulation der Transmitterfreisetzung im Meerschweinchenkortex, das zu Kontrollzwecken mitgeführte Histamin zeigte hingegen eine (Histamin H₃-Rezeptor-vermittelte) Hemmung der Neurotransmitterfreisetzung.<br /> Aktivierung des Y₂-Rezeptors an der Meerschweinchenretina führte zu einer konzentrationsabhängigen Hemmung der Dopaminausschüttung, die durch einen selektiven Y₂-Rezeptor-Antagonisten wieder aufgehoben wurde.<br /><strong>Schlussfolgerungen</strong> Unsere Ergebnisse am CB₁-Rezeptor sind ein weiterer Hinweis auf einen endogenen Tonus am CB₁-Rezeptor. Ein solcher endogener Tonus könnte auch im peripheren Nervensystem vorliegen und mit dem Einsatz von Antagonisten bzw. inversen Agonisten ein wichtiges pharmakotherapeutisches Prinzip darstellen.<br /> In meiner Arbeit zeigte sich kein Hinweis auf einen funktionellen H₄-Rezeptor im Meerschweinchenkortex.<br /> Bezüglich des NPY-Rezeptors konnte gezeigt werden, dass die Dopaminfreisetzung in der Meerschweinchenretina über inhibitorische Y₂-Rezeptoren moduliert wird.