Mathematical Analysis and Modeling of Signaling Networks

Abstract

Mathematical models are in focus of modern systems biology and increasingly important to understand and manipulate complex biological systems. At the same time, new and improved techniques in metabolomics and proteomics enhance the ability to measure cellular states and molecular concentrations. In consequence, this leads to important biological insights and novel potential drug targets. Model development in systems biology can be described as an iterative process of model refinement to match the observed properties. The resulting research cycle is based on a well-defined initial model and requires careful model revision in each step.<br /> {As an initial step, a stoichiometry-based mathematical model of the muscarinic acetylcholine receptor subtype 2 (M2 receptor)-induced signaling in Chinese hamster ovary (CHO) cells was derived. To validate the obtained initial model based on spatially accessible, not neces-sarily time-resolved data, the novel constrained flux sampling (CFS) is proposed in this work. The thus verified static model was then translated into a dynamical system based on ordinary differential equations (ODEs) by incorporating time-dependent experimental data.<br /> To learn from the errors of systems biological models, the dynamic elastic-net (DEN), a novel approach based on optimal control theory, is proposed in this thesis. Next, the Bayesian dy-namic elastic-net (BDEN), a systematic, fully algorithmic method based on the Markov chain Monte Carlo method was derived, which allows to detect hidden influences as well as missed reactions in ODE-based models. The BDEN allows for further validation of the developed M2 receptor-induced signaling pathway and thus provides evidence for the completeness of the obtained dynamical system.<br /> This thesis introduces the first comprehensive model of the M2 receptor-induced signaling in CHO cells. Furthermore, this work presents several novel algorithms to validate and correct static and dynamic models of biological systems in a semi-automatic manner. These novel algorithms are expected to simplify the development of further mathematical models in systems biology.

<strong>Mathematische Modellierung und Analyse von Signalnetzwerken</strong><br /> Mathematische Modelle stehen im Zentrum der modernen Systembiologie und werden immer wichtiger, um komplexe biologische Systeme verstehen und manipulieren zu können. Gleichzeitig erweitern neue und verbesserte Verfahren der Metabolomik und Proteomik die Möglichkeiten, Zellzustände und Molekülkonzentrationen zu bestimmen. Dies ermöglicht die Gewinnung neuer und wichtiger biologischer Erkenntnisse und die Identifizierung neuer potentieller Ansatzpunkte für medizinische Wirkstoffe. Die Modellentwicklung in der Systembiologie kann als ein iterativer Prozess der permanenten Modellverbesserung beschrieben werden, der das Ziel hat, die beobachteten Eigenschaften korrekt wiederzugeben. Der resultierende Modellierungskreislauf basiert auf einem klar bestimmten Anfangsmodell und erfordert das sorgfältige Anpassen des Modells in jedem einzelnen Modellierungsschritt.<br /> In einem ersten Schritt wurde ein auf stöchiometrischen Daten basierendes mathematisches Modell für die durch den muskarinischen Acetylcholinrezeptor des Subtyps 2 (M2-Rezeptor) induzierte Signalübertragung in CHO-Zellen aufgestellt. Zur Validierung des ursprünglichen Modells auf der Grundlage von räumlich erfassbaren, nicht notwendigerweise zeitaufgelösten Daten wird in dieser Arbeit das neu entwickelte Constrained Flux Sampling (CFS) vorgestellt. Das auf diese Weise verifizierte statische Modell wurde dann unter Einbeziehung zeitabhängiger experimenteller Messdaten in ein dynamisches Modell basierend auf gewöhnlichen Differentialgleichungen (DGL) umgewandelt.<br /> Um aus den mathematischen Unsicherheiten systembiologischer Modelle zu lernen, wird in dieser Arbeit das Dynamic Elastic-Net (DEN) eingeführt, ein neuer Ansatz basierend auf der Theorie der optimalen Steuerungen. Als nächster Schritt wurde das Bayesian Dynamic Elastic-Net (BDEN) entwickelt, eine systematische, vollständig algorithmische Methode basierend auf dem Markov-Chain-Monte-Carlo-Verfahren, die es erlaubt, sowohl verborgene Einflussfaktoren als auch übersehene Reaktionen in DGL-basierten Modellen aufzuspüren. Das BDEN ermöglicht die weitere Validierung des durch den M2-Rezeptor induzierten Signalwegs und liefert so den Beweis für die Vollständigkeit des modellierten dynamischen Systems.<br /> In dieser Arbeit wird das erste vollständige Modell für den durch den M2-Rezeptor induzierten Signalweg in CHO-Zellen eingeführt. Des Weiteren werden in dieser Arbeit verschiedene neue Algorithmen zur halbautomatischen Validierung und Korrektur statischer und dynamischer Modelle biologischer Systeme vorgestellt. Es wird erwartet, dass diese neuen Algorithmen die Entwicklung weiterer mathematischer Modelle in der Systembiologie stark vereinfachen.