Mechanisms of memory consolidation

Abstract

The aim of this thesis is to investigate the role of human concept neurons in memory consolidation during sleep. Memory consolidation is a process by which memories initially dependent on the hippocampus are transferred to cortical areas, thereby gradually becoming independent of the hippocampus. Theories of memory consolidation posit that memory traces encoding autobiographic episodes are rapidly formed in the hippocampus during waking, and reactivated during subsequent slow-wave sleep to be transformed into a long-lasting form. Concept neurons in the human medial temporal lobe are neurons tuned to semantic concepts in a selective, sparse, and invariant manner. These neurons respond to pictures or written and spoken words representing their preferred concept (for example, a person, an animal, an object), regardless of physical stimulus properties. Concept neurons have been speculated to be building blocks for episodic memory. We used whole-night recordings from concept neurons in the medial temporal lobe of epilepsy patients implanted with depth electrodes for presurgical monitoring to test the hypothesis that the coordinated activity of concept neurons during sleep is a neurophysiological correlate of memory consolidation in humans. To conduct this study, we developed software methods for artifact removal and spike sorting of long-term recordings from single neurons. In an evaluation on both simulated model data and visual stimulus presentation experiments, our software outperformed previous methods. Starting from the conceptual analogy between rodent place cells and human concept neurons, we developed an episodic memory task in which participants learned a story eliciting sequential activity in concept neurons. We found that concept neurons preserved their semantic tuning across whole-night recordings. Hippocampal concept neurons had, on average, lower firing rates during rapid-eye-movement (REM) sleep than during waking. During slow-wave sleep, firing rates did not significantly differ from waking. The activity of concept neurons increased during ripples in the local field potential. Furthermore, concept neurons whose preferred stimuli participated in the memorized story were conjointly reactivated after learning, most pronouncedly during slow-wave sleep. Cross-correlations of concept neurons were most asymmetric during slow-wave sleep. Cross-correlation peak times were often in the range believed to be relevant for spike-timing-dependent plasticity. However, time lags of peak cross-correlations did not correlate with the positional order of stimuli in the memorized story. Our findings support the hypothesis that concept neurons rapidly encode a memory trace during learning, and that the reactivation of the same neurons during subsequent slow-wave sleep and ripples contributes to the consolidation of the memory episode. However, the consolidation of the temporal order of events in humans appears to differ from what rodent research suggests.

<strong>Mechanismen der Gedächtniskonsolidierung : Analyse der Aktivität von Konzeptzellen im menschlichen Schläfenlappen während Wachheit und Schlaf </strong><br /> In dieser Arbeit wird die Rolle von Konzeptzellen ("concept neurons") im Gehirn des Menschen bei der Gedächtniskonsolidierung im Schlaf untersucht. Gedächtniskonsolidierung ist ein Prozess, durch den Gedächtnisinhalte, die zunächst vom Hippokampus abhängen, in die Großhirnrinde übertragen werden. Dadurch reduziert sich im Laufe der Zeit die Abhängigkeit der Gedächtnisinhalte vom Hippokampus. In der Theorie der Gedächtniskonsolidierung wird angenommen, dass während wachem Erleben sehr schnell Gedächtnisspuren im Hippokampus entstehen, welche im darauffolgenden Tiefschlaf reaktiviert werden, um so eine langfristig stabile Gedächtnisspur zu erzeugen. Konzeptzellen im Schläfenlappen des Menschen sind Nervenzellen, die auf den semantischen Inhalt eines Stimulus selektiv und semantisch invariant reagieren. Konzeptzellen antworten auf Abbildungen ihres präferierten Konzepts (zum Beispiel einer Person, eines Tieres oder eines Objekts) oder auf geschriebene und gesprochene Wörter, die das gleiche Konzept darstellen, unabhängig von den speziellen Eigenschaften des Stimulus, wie zum Beispiel Bildgröße oder -farbe. Auf jedes Konzept reagiert dabei nur ein sehr kleiner Teil dieser Zellen. Man vermutet, dass Konzeptzellen Bausteine des episodischen Gedächtnisses sind. Die vorliegende Studie nutzt Aufzeichnungen der Aktivität einzelner Konzeptzellen während ganzer Nächte, um zu untersuchen, inwiefern die koordinierte Aktivität von Konzeptzellen im Schlaf ein neurophysiologisches Korrelat der Gedächtniskonsolidierung darstellt. Die Teilnehmer der Studie waren Epilepsiepatienten, in deren mediale Schläfenlappen aus klinischen Gründen Tiefenelektroden zur Anfallsaufzeichnung implantiert worden waren. Zur Analyse der Daten wurde zunächst eine Software entwickelt, die eine Artefaktbereinigung und das Spike-Sorting von neuronalen Langzeitaufzeichnungen leistet. Diese Software zeigte deutliche Vorteile gegenüber vorhandenen Methoden, und zwar sowohl in Tests mit simulierten Modelldatensätzen als auch im Falle tatsächlicher Aufzeichnungen (hier Experimente, in denen visuelle Stimuli auf einem Laptop dargestellt wurden). Ausgehend von einer Analogie zwischen Ortszellen ("place cells") bei Nagetieren und Konzeptzellen bei Menschen wurde ein Experiment entwickelt, das episodisches Gedächtnis operationalisierte. Darin lernten die Teilnehmer eine kurze Geschichte auswendig, was sequentielle Aktivität von Konzeptzellen auslöste. Konzeptzellen zeigten ein stabiles Antwortverhalten: am Abend und nächsten Morgen antworteten sie auf die gleichen Stimuli. Konzeptzellen im Hippokampus hatten im Mittel im Rapid-Eye-Movement-Schlaf (REM-Schlaf) niedrigere Feuerraten als während Wachheit. Im Tiefschlaf unterschieden sich die Feuerraten nicht signifikant von Wachheit. Die Aktivität der Konzeptzellen war während "ripples" im lokalen Feldpotential erhöht, und Konzeptzellen, deren präferierte Stimuli in der erinnerten Geschichte auftauchten, feuerten im darauffolgenden Schlaf gemeinsam, ein Effekt, der im Tiefschlaf besonders ausgeprägt war. Die Kreuzkorrelationen von Konzeptzellen waren im Tiefschlaf asymmetrischer als während Wachheit und REM-Schlaf, und die typischen Zeitabstände des Feuerns von Konzeptzellen lagen in einem Bereich, der als relevant für "spike-timing-dependent plasticity" gilt. Die Zeitabstände waren jedoch nicht mit dem Abstand der präferierten Stimuli in der erinnerten Geschichte korreliert. Diese Befunde stützen die Theorie, dass die Aktivität von Konzeptzellen während des Lernens instantan eine Gedächtnisspur erzeugt, und dass die Reaktivierung der gleichen Nervenzellen im Tiefschlaf nach dem Lernen zur Konsolidierung der Gedächtnisinhalte beiträgt. Die zeitliche Reihenfolge von Ereignissen wird offenbar im menschlichen Gehirn nicht auf die Weise konsolidiert, die sich aus der Forschung an Nagetieren nahelegte.