Sphärische Lyophilisate zur pulmonalen Proteinapplikation

Abstract

Die pharmazeutische Sprüht-Gefrier-Trocknung (Spray-Freeze-Drying) umfasst ein heterogenes Feld von Technologien mit primären Anwendungen in den Bereichen Löslichkeitsverbesserung, pulmonale und nadelfreie intra-dermale Applikation, sowie Applikation und Verabreichung von Impfstoffen an die Nasenschleimhaut. Die Verfahren umfassen drei grundlegende Schritte: Tröpfchenbildung, Gefrieren der Tröpfchen und anschließende Sublimationstrocknung, die je nach Anforderungen der Darreichungsform und des Verabreichungsweges entsprechend kombiniert und angepasst werden können. In dieser Arbeit wurden die Ziele, verschiedene Methoden und physikalisch-chemische und pharmakologische Ergebnisse in einem Umfang, der auch verwandte Gebiete der Wissenschaft und Technologie umfasst, zusammengefasst und bewertet. Die Tröpfchenstrom-Gefriertrocknungsmethode (Droplet-Stream Freeze-Drying), welche 2008 von Süverkrüp und Gruner eingeführt und von Eggerstedt (2013) weiter untersucht wurde, war Gegenstand einer gründlichen Evaluation und sowohl die Sprüh-Gefriertrocknungsapparatur als auch der Prozess wurden optimiert, um pulmonal anwendbare sphärische Lyophilisate zu erhalten. Verschiedene Modellformulierungen mit breit etablierten Hilfsstoffen für die Gefriertrocknung und Lungenanwendung wurden hinsichtlich ihrer Qualifikation für das Einfrieren des Tropfenstroms in einem „Jet-Vortex“ mit anschließender Vakuum-Sublimationstrocknung und Lungenapplikation analysiert. Die Feuchtigkeitsbeständigkeit genannten Sphärophilisatpulver wurde bewertet und ein Vorschlag für einen optimalen Kandidaten gemacht. Darüber hinaus zeigten erste Proof-of-Concept-Versuche mit einer modifizierten Tröpfchenstrom-Gefriervorrichtung die Machbarkeit des Konzepts der atmosphärischen Sublimationstrocknung. <br /> Diese Arbeit zeigt, dass durch die systematische Optimierung von Ausrüstung, Prozess und Formulierung ein inhalierbares Pulver, bestehend aus kugelförmigen, lyophilisierten Partikeln geringer Dichte mit ausgezeichneten Dispersionseigenschaften in der Luft, ausreichender Fließfähigkeit und mechanischer Stabilität sowie geringer Feuchtigkeitsempfindlichkeit und guter aerodynamischer Performance durch Tröpfchenstrom-Gefriertrocknung erhalten wurde. Von allen getesteten Formulierungen erwies sich eine 1 %ige Lösung aus Mannitol und Maltodextrin im Verhältnis 50/50 als am besten geeignet.

<strong>Spherical Lyophilisates for Pulmonary Protein Application</strong> <br /> Pharmaceutical spray-freeze-drying includes a heterogeneous set of technologies with primary applications in apparent solubility enhancement, pulmonary drug delivery, intradermal ballistic administration and delivery of vaccines to the nasal mucosa. The methods comprise three steps: droplet generation, freezing and sublimation drying, which can be matched to the requirements given by the dosage form and route of administration. In this thesis the objectives, various methods and physicochemical and pharmacological outcomes were reviewed with a scope including related fields of science and technology. The droplet-stream freeze drying method, which was first introduced by Süverkrüp and Gruner in 2008 and further investigated by Eggerstedt in 2013) was thoroughly evaluated and both equipment and process were optimized to obtain pulmonary applicable spherical lyophilisates. Various model formulations containing well-known excipients for freeze-drying and pulmonary application were analyzed regarding their suitability for droplet-stream freezing in a jet vortex with subsequent vacuum sublimation drying and pulmonary application. The humidity resistance of the aforementioned spherolyophilisate powders was assessed and a suggestion for an optimal candidate was made. Furthermore, first proof-of-concept trials using a modified droplet-stream freezing apparatus introduced the concept of atmospheric sublimation drying. <br /> This thesis shows that, by systematically optimizing equipment, process and formulation, an inhalable powder consisting of low-density spherical lyophilized particles with excellent dispersibilty in air and aerodynamic performance was obtained by droplet-stream freezing. Of all formulations tested, a 1 % solution of mannitol/DEX 50/50 proved to be most suitable to generate a flowable, mechanically stable, inhalable low-density spherolyophilisate with a low sensitivity to moisture. It displayed a fine particle fraction of 55 % and an emitted fraction of > 95 %, even under elevated relative humidity levels of 77 % rH.