One general aim of medicinal chemistry is the understanding of structure-activity relationships of ligands that bind to biological targets. Advances in combinatorial chemistry and biological screening technologies allow ...

The adaptation and evaluation of contemporary data mining methods to chemical and biological problems is one of major areas of research in chemoinformatics. Currently, large databases containing millions of small organic ...

A crucial property of higher-developed living beings is the ability to continuously exchange and renew their body. This is achieved by division and redistribution of cells, the micron-sized and autonomous "atoms" of life. ...

Recent advancements in healthcare practices and the increasing use of information technology in the medical domain has lead to the rapid generation of free-text data in forms of scientific articles, e-health records, ...

Softwareentwicklung Die Analyse von Genexpressionsprofilen fällt nicht länger exklusiv in den Aufgabenbereich von Bioinformatik Experten. Jedoch gestaltet sich der Erhalt von statistisch signifikanten Resultaten schwierig und erfordert neben biologischem Hintergrundwissen auch weitreichende rechentechnische Fertigkeiten. In dieser Arbeit wird ein neues, anwenderfreundliches Microarray Reportingwerkzeug namens maRt vorgestellt [1]. Die Software bietet Zugang zu bioinformatischen Ressourcen, wie der Gen Ontologie und aktuellen biologischen Stoffwechselwegen durch den Zugriff auf die Datenbanken DAVID und BioMart. Die Ergebnisse werden in strukturierten HTML Reports zusammengefasst, wobei verschiedene Schichten an Informationen preisgegeben werden. In diesen Reports sind Inhalte aus diversen internetbasierenden Quellen integriert und verlinkt. Die Software zieht Nutzen aus der ubiquitären „multi-core“ Technologie moderner Arbeitsplatzrechner über parallele Datenverarbeitung. Aufgrund der RCP basierten internen Infrastruktur von maRt bietet die Software eine günstige Basis für die Entwicklung neuer R basierter Anwendungen. Verfügbarkeit: Routinen für die Installation unter diversen Betriebssystemen, Dokumentation und verschiedene Tutorien sind LGPL Lizenz basiert auf den Webseiten des Pharmazeutischen Instituts zu finden unter: <a href="http://www.pharma.uni-bonn.de/www/mart" target="_blank">http://www.pharma.uni-bonn.de/www/mart</a>. Die Software ist für akademische Zwecke frei zugänglich.<br />Qualitätssicherung von Microarray Daten Die Qualitätssicherung und die Verfahren zur Normalisierung von Microarray Daten nehmen einen hohen Stellenwert im Verlauf der Analyse von Genexpressionsprofilen ein. Gegenwärtig sind verschiedene Methoden verfügbar, die Qualitätserfassung von Microarray Datensets anbieten. Jedoch scheint keine Standardvisualisierung vorhanden zu sein, mit deren Hilfe auch individuelle Qualitätsparameter von Microarrays abgebildet werden können. In dieser Arbeit wird eine bequeme Methode präsentiert, die das Visualisieren von Standard Qualitätsparametern mit Circos ermöglichen [2]. Die Darstellung der verschiedenen Parameter und potentiellen Ausreißer ist zirkulär angeordnet, um so jedes einzelne Array eines Datensets visuell zu erfassen. Die vorgestellte Methode erbringt vielversprechende Resultate für die Mehrheit der öffentlich verfügbaren Datensets, welche häufig auf dem von Affymetrix lizenzierten Human Genome (GPL 96, GPL570 und GPL571) Formaten basieren. Zukünftig könnten die vorgeschlagenen Circos basierten Qualitätsabbilder als allgemeiner Standard in Datenbanken, die Genexpressionsdaten bereitstellen übernommen werden, um die rasche Erstbegutachtung der Microarraydatensets zu gewährleisten. <br />Wirkstoffstudie Kürzlich erst wurde in einer Studie berichtet, dass liposomales Cisplatin die Resistenz von ovariellen A2780cis Zellen überwindet [3]. In dieser Arbeit wurde gefunden, dass die zytotoxische Aktivität von liposomalem Cisplatin nicht an die DNA Platinierung dieser Zellen geknüpft ist. Diese Tatsache suggeriert, dass der Wirkmechanismus von liposomalem Cisplatin grundsätzlich verschieden von freiem Cisplatin ist. Um einen Einblick in die zugrundeliegenden Mechanismen zu erhalten, müssen Resistenz assoziierte Gensignaturen auf der Ebene des Transkriptoms von A2780 und A2780cis Zellen nach Behandlung mit IC50 Dosen an freiem und liposomalem Cisplatin analysiert werden. Eine Analyse der Prozessnetzwerke der deregulierten Gene bestätigte, dass liposomales Cisplatin ein signifikant unterschiedliches Transkriptionsmuster aufweist im Vergleich zu freiem Cisplatin. Der Tumorsupressor p53 ist ein Schlüsselgen in der differentiellen Transkription als Antwort auf freies bzw. liposomales Cisplatin. Freies Cisplatin induziert über die Aktivierung von p38 MAPK eine Vielzahl an Genen, die als Schlüsselgene im intrinsischen (Mitochondrialen) Apoptose Pathway agieren, z.B. BAX, BID, CASP9. Liposomales Cisplatin induziert jedoch Gene, die im extrinsischen Apoptoseweg partizipieren (TNFRSF10B– DR5, ,CD70-TNFSF7). Dieser Mechanismus ist entscheidend für die Fähigkeit liposomalen Cisplatins, um eine Überwindung der Cisplatinresistenz von A2780cis Zellen zu erzielen. Nach dem Zelleintritt beeinflusst der liposomale Wirkstoff die Aktivität von Cisplatin an den subzellulären Komponenten im Gegensatz zu freiem Cisplatin auf gravierende Wiese und verursacht daher eine komplexe Signalwirkung die in ein apoptotisches Szenario mündet. Dies wirft neues Licht auf die Ansätze, welche Liposomen als Wirkstoff-Transporter in der Krebstherapie einsetzen und suggeriert, dass liposomales Cisplatin eine vielversprechende Strategie in für die Behandlung von Cisplatinresistenten Ovarialkarzinomen. <br />Tumor Progressionsstudie Gegenwärtig sind keine allgemein akzeptierten Biomarker für die Charakterisierung von Zervixkarzinomen verfügbar. In dieser Arbeit wurde daher die Varianz-Komponenten Analyse [4] für die Detektion von Biomarkern eingesetzt. Die Methode wurde in dieser Arbeit auf Microarray Genexpressionsdaten aus vier öffentlich verfügbaren Zervixkarzinom Studien angewandt (n=126) [5]. Die wegbereitende Studie von Bachtiary et al. inspirierte zu der Annahme, dass sowohl intra Tumorals inter Stadien-Heterogenität die Zuverlässigkeit onkologischer Marker maßgeblich beeinflusst. Zielführend in der vorliegenden Arbeit war die Entwicklung sowohl statistisch als auch klinisch relevanter Genexpressionsprofile von zervikalen Tumoren. Zusätzlich zur Varianz-Komponenten Analyse soll die so genannte „Gene Set Enrichment Analysis“ (GSEA) [6] für die weiterführende Untersuchung der erhaltenen Genexpressionsprofile verwendet werden. Insgesamt wurden 22.277 Gene mit der Varianz-Komponenten Analyse untersucht, elf Gene zeichnet eine besonders niedrige Variabilität aus, d.h. ihre intra Stadien Varianz lag im Verhältnis zur Gesamtvarianz (W/T) zwischen 0,18 und 0,38. Sieben dieser Proben waren in den verschiedenen Zervixkarzinom Stadien induziert, diese sind GINS1, PAK2, DTL, AURKA, PRKDC, NEK2 und CEP55. Die übrigen vier Gene sind nur in normalem Zerivix Gewebe exprimiert, diese sind P11, EMP1, UPK1A und HSPC159. Eine GSEA der 9.873 Gene, die ein W/T Verhältnis von unter 0,75 aufwiesen, ergab signifikant angereicherte Genexpressionssignaturen, welche auf eine Behandlung durch angiocidin und darapladib hinwiesen. Zusätzlich konnten immunologisch relevante Gensignaturen gefunden werden, die gravierende Prozesse beschreiben, wie z.B. die Graft versus Host oder die akute Nierentransplantat Abstossungsreaktion. Des Weiteren konnten Gensignaturen in Stadium IB2 gefunden werden, welche auf MT1-MMP abhängige Migration und Invasivität hinweisen. Diese Gensignaturen sind in Begleitung einer Gen Expressionssignatur, die ECM Rezeptor vermittelte Interaktionen bedeuten. Schlussfolgernd bedeutet die Analyse von Zervixkarzinom Gen Expressionsprofilen eine neue Perspektive auf HPV vermittelte Transkriptionsprozesse. Diese neue Aussicht birgt ein tiefgehendes Verständnis der karzinogenen Konsequenzen und kann sogar eine Verbesserung der therapeutischen Möglichkeiten bieten. <br />Tumor Subtypisierungsstudie Ein weiterer Schwerpunkt dieser Arbeit war eine großangelegte Subtypisierungsanalyse von Microarray Genexpressionsdaten aus vier öffentlich verfügbaren Brustkrebs Studien (n=514) [7]. Zu diesem Zweck wurden sogenannte „Voting“-Methoden aus der Literatur [8–10] berücksichtigt und ein neuer Algorithmus entwickelt, welcher die Extraktion von Genen, deren Bewertung und letztlich die Wahl eines Klassifiziers zur Aufgabe hat. Der Algorithmus basiert auf maschinellen Lernverfahren und statistischen Klassifikationsalgorithmen, die dem Bioconductorpaket CMA entnommen wurden [11]. Das sogenannte „multi-class“ Problem wurde über Consensus- Clustering [12, 13] gelöst. Diese Methode zeigte beachtlichen Erfolg in Wilkerson et al. [14]. Die erhaltenen Gensignaturen wurden mit Hilfe der „Gene Set Enrichment Analysis“ (GSEA) auf ihren biologischen Wert untersucht [6], die klinischen Eigenschaften der Signaturen konnten mit „gene expression-based outcome for breast cancer online„ (GOBO) analysiert werden. Durch die Klassifizierung der molekularen Subtypen konnten spezifische Gensignaturen erhalten werden, die biologische und klinische Relevanz aufweisen. Die Subtyp spezifischen Signaturen sind hoch prädiktiv für DMFS von Tamoxifen behandelten Brustkrebspatienten. Zudem konnte über Consensus-Clustering und der vorgestellten Klassifizierungsmethode eine Charakterisierung von triple negativen Subtypen erzielt werden, in der drei potentielle Fälle nachgewiesen wurden. Ein potentieller Subtyp wies eine geringe E2F4 Expression auf und die charakterisierende Signatur war prädiktiv für RFS von Östrogen negativen Brustkrebspatienten. Die Gen Expressionssignaturen der übrigen Subtypen haben Ähnlichkeiten mit luminal B Tumoren. Die Klassifikation der Expressionsprofile von Brustkrebspatienten enthüllt potentielle, neue Tumorsubtypen, die klinische Auswirkungen beinhalten. Des Weiteren bietet ein Verstehen der komplexen und abberanten Biologie von Brustkrebs zusätzliches Potential für neue Strategien in der klinischen Therapie....

The cumulative number of publications, in particular in the life sciences, requires efficient methods for the automated extraction of information and semantic information retrieval. The recognition and identification of ...

The navigation of precursor cells of inhibitory interneurons from their germinal zone inside the fourth ventricle through the white matter towards their final destination within the cerebellum's molecular layer is an ongoing ...

Das Ziel der Genetischen Epidemiologie ist DNA Sequenzvarianten im menschlichen Genom zu finden, die an der Entstehung von Krankheiten beteiligt sind. Genomweite Assoziationsstudien haben zur Identifikation von hunderten ...

Natural products from fungal sources provide an astonishing diversity of bioactive molecules. The secondary metabolite production in fungi is strongly affected by environmental influences and the isolation of fungal strains from uncommon, less investigated habitats, such as the marine environement is considered as promising approach for the discovery of novel bioactive compounds with a high potential for drug discovery. <br /> The main goal of this study was the isolation, identification and biological evaluation of secondary metabolites from the marine-derived fungus Dichotomomyces cejpii. This fungus was chosen for intensive investigation on the basis of promising results from spectroscopic analysis and positive antibiotic agar diffusion tests of fungal crude extracts. Furthermore analysis of available literature had shown that this fungus had been scarcely chemically investigated so far. <br /> The main goal of this investigation was the isolation, identification and biological evaluation of secondary metabolites from the marine-derived fungus Dichotomomyces cejpii with emphasis on compounds exhibiting activities toward cannabinoid and type II nuclear receptors. Aβ-42 lowering activity potentially useful to treat Alzheimer dementia was also assayed. Of further interest were secondary metabolites with antibiotic activities. In order to achieve this goal a classical approach for natural product research was envisaged, which was in case of antbiotic activity, supported by bioactivity guided fractionation.<br /> For initial bioassays four different agar-based media were chosen for small scale cultivation, following the idea of the so-called OSMAC (One Strain Many Compounds) approach. On the basis of the chemical and biological results obtained with these extracts, two cultivation methods which differed greatly in their nitrogen and carbohydrate supply sources were selected for large scale cultivation. <br /> Detailed chemical investigation of the resulting two extracts provided in total fifteen complex natural products. Seven of these have new structures (1-3, 9-11 and 14) and two had only been obtained semi-synthethically before (15-16).<br /> The new emindole SB beta-mannoside (1) and 27-O-methylasporyzin C (2) belong to the class of indoloditerpenes. They were obtained together with another new indoloditerpene, referred to as emindole SB-formate (3) and three further structurally related metabolites (4-6). All investigated indoloditerpenes display activities toward cannabinoid and related receptors, whereat compound 1 shows selective antagonistic activity toward cannabinoid receptor subtype 2 (CB²: Ki 10.6 μM), while compound 2 has selective antagonistic activity toward the cannabinoid related receptor GPR18 (IC₅₀ 13.4 μM). Due to the potent physiological responses, such as, e.g. immunomodulatory effects, both receptors are targets for drug development. The new natural indole derivatives 1 and 2 may thus serve as lead structures for the development of potent and selectiveCB² or GPR18 receptor-blocking drugs, respectively.<br /> Further, we identified three new sterols with an untypical pattern of carbon-carbon double bounds (9-11) and reisolated the isocyanid xanthocillin X dimethylether (12). The new sterol 16-O-desmethylasporyergosterol-β-D-mannoside (9) and xanthocillin X dimethylether (12) display moderate Aβ-42 lowering activity. Given that Aβ-42 lowering agents are, inter alia, considered as therapeutics for Alzheimer disease, these results suggest further investigations.<br /> Additionally, three non-cytotoxic gliotoxin derivatives were isolated (14-16). The new 6- acetylmonodethiogliotoxin (14) is characterized by a naturally occurring very rare transannulated monosulfide bridge. This characteristic moiety seems to be essential for the observed selective agonistic activity toward nuclear liver X receptor α (LXRα). Targeting LXR has demonstrated to possess therapeutic potential in the treatment of atherosclerosis, diabetes, cancer, cardiovascular diseases, autoimmune disorders, and Alzheimer disease, whereat LXR α/β subtype selective ligands are desired. Therefore compound 14 may serve as lead for the development of more potent and selective ligands which interact with this therapeutically interesting receptor.<br /> In conclusion the marine-derived strain of <i>Dichotomomyces cejpii</i> has been identified as powerful producer of highly diverse and bioactive secondary metabolites....

Sialic acid binding Siglecs are involved in various pathological processes. A minor fraction of Siglecs mediates activating signals via the ITAM linked DAP12 adaptor protein while the majority of Siglecs modulates inflammatory reactions via ITIM units. Siglec-11 and Siglec-H are both expressed on microglia cells but exhibit structural and functional differences. To get a better understanding about the function of Siglecs in microglia, one Siglec linked to ITAM and one linked to ITIM structures were studied. <br /> In cell culture experiments the ITAM associated murine Siglec-H receptor was upregulated after IFN-γ stimulation or IFN-γ/LPS co-stimulation in primary and cell line microglia. Microglial cells showed Siglec-H mediated engulfment of latex beads under pro-inflammatory conditions. Furthermore, a Siglec-H fc fusion protein bound to structures on two independent glioma cell lines while it did not bind control cells in in vitro experiments. Human Siglec-11 that exhibits an ITIM domain in its cytoplasmic tail is constitutively expressed on microglia and macrophages. The receptor was upregulated after pro- and anti-inflammatory stimulation. Via heat mediated hydrolysis and subsequent separation using a HPLC system, α2-8 linked sialic acid molecules with a length of around 20, 60 and 180 sialic acid chains were generated. Treatment with the different sizes of sialic acids revealed a chain length of around 20 sialic acids (PSA-20) to not cause harmful effects on the metabolic activity at concentrations of 0.15 μM, 0.5 µM and 1.5 μM. Post stimulation with PSA-20, a down-regulation of TNF-α transcription and phagocytosis activity was detected in microglia and macrophage cell lines. For in vivo experiments a Siglec-11 transgenic mouse line expressing Siglec-11 in the brain, spleen and liver was used. When the Siglec-11 mice were used in a model of chronic inflammation, PSA-20 mediated suppression of TNF-a transcription in the brain was successfully detected. The data reveal sophisticated functions of the two investigated Siglecs regarding recognition of disturbances and modulation of inflammatory reactions in the CNS. Therefore, the Siglec receptors represent interesting research targets that can increase understanding of the Siglec mediated defense against malignant cells and the modulation of inflammation in the CNS....