In einer vorangegangenen Arbeit war gezeigt worden, dass der allosterische Modulator Alcuronium an muscarinischen M₂-Rezeptoren die intrinsische Aktivität des Partialagonisten Pilocarpin zu senken vermag. In der ...

The present thesis deals with the characterization of G protein-coupled receptors (GPCRs) and their interaction with modulators on a molecular level. We focused on the structural and functional investigation of different ...

In the quest for the discovery of novel targets for cancer therapy, aberrantly reactivated embryonic signaling pathways have proven to be a rich mine and recent years have seen the introduction of the hedgehog-inhibitor ...

Ziel der vorliegenden Arbeit war es, zu untersuchen, ob Patienten an einem Universitätsklinikum von einer stationären Pharmazeutischen Betreuung profitieren. In einer Vorphase wurde zunächst auf verschiedenen Normalstationen ...

Das humane Proteom unterliegt gegenüber dem eher statischen Genom einem kontinuierlichen Auf- und Abbau. Diese Dynamik zeigt sich durch ein mehrschichtiges Muster an Protein-Protein Interaktionen.<br /> Im ersten Teil ...

Zur Präzisierung des inhibitorischen Potentials des etablierten Antimykotikums Voriconazol auf ausgewählte, den Midazolam-Metabolismus betreffende Enzyme wurden Inhibitionsstudien in vitro und in vivo durchgeführt, um ...

Diese Arbeit bestätigt die Erkenntnisse aus vorangegangenen Forschungsergebnissen, dass die verwendeten cisplatinhaltigen Liposomen ein geeignetes System sind, um die Chemoresistenz der A2780cis-Zelllinie effektiv zu umgehen. Dies basiert erstaunlicherweise nicht auf einer reinen Transportfunktion der Liposomen, wie sie schon vielfach beschrieben ist, sondern auf einem liposomenspezifischen Wirkmechanismus des eingeschlossenen Cisplatins. Dabei wird der intrinsische Apoptosesignalweg umgangen und die Ausübung des zytotoxischen Effektes des Cisplatins auf den extrinsischen Signalweg verlagert. Da hier gezeigt werden konnte, dass die Chemoresistenz der Ovarialkarzinomzellen zu einem großen Teil auf Veränderungen im intrinsischen Signalweg beruht, wirkt liposomales Cisplatin auf dem extrinsischen Weg mit der gleichen Effizienz wie freier Wirkstoff in nicht resistenten Zellen. Dieser Effekt zeigt sich deutlich auf der Ebene der Transkription, Proteinexpression und Funktionalität der Effektorcaspasen des intrinsischen und extrinsischen Apoptoseweges.<br />In vivo haben die Cisplatinliposomen gute Verteilungseigenschaften, die durch eine Targetierung mit Holotransferrin noch weiter verbessert werden kann. Doch trotz einer hohen Anreicherung im Tumorgewebe und nicht nachweisbarer kurzfristiger systemischer Toxizität kann eine Stagnation oder Verkleinerung der Tumore nicht nachgewiesen werden. Dieser Tatsache liegt vermutlich eine Freisetzungsproblematik aus den Liposomen zugrunde, da für in vivo wirksame Liposomen (Lipoplatin™) über die Expression von Apoptoseproteinen ein vergleichbarer Wirkmechanismus in dieser Arbeit gezeigt werden konnte. Eine weitere Limitierung der liposomalen Formulierung stellt die p53-Abhängigkeit dar, die durch Genexpressionsanalysen und den Vergleich mit einer p53-mutierten Zelllinie herausgearbeitet werden konnte.<br /> Durch Untersuchungen mit dem NMH Tinzaparin konnte ebenfalls ein Teil der Chemoresistenz im vorliegenden Zellmodell aufgezeigt werden, der im Gewebeverband eine größere Rolle spielt als die Umgehung von Apoptosewegen. Das NMH bewirkt dabei eine Sensitivierung der resistenten Zellen, welche nach 72 h bei einer größeren Zellzahl in ihrem Ausmaß mit dem Liposomeneffekt vergleichbar ist. Es konnte hier zum ersten Mal der starke Effekt von Tinzaparin auf den Influxtransporter CTR1 gezeigt werden, der als Konsequenz auf eine Vorinkubation mit dem Antikoagulans in resistenten Zellen stark überexprimiert wird. Erstaunlicherweise sind nicht gesteigerte intrazelluläre Platinkonzentrationen die Ursache für die Überwindung der Resistenz. Auch ein Zusammenhang mit dem Cisplatinefflux und MDR-Phänomenen kann erfolgreich ausgeschlossen werden. Vielmehr ist die starke Regulierung des Influxtransporters die Folge einer ganzen Reihe durch Tinzaparin ausgelöster Prozesse, die sich auch in der Transkription von Genen widerspiegelt. Hierbei können vorläufig 375 Gene identifiziert werden, die durch Tinzaparin beeinflusst werden und mit der Chemoresistenz des Zellsystems assoziiert sind.<br /> Wenn es gelänge Tinzaparin und auch andere Vertreter der niedermolekularen Heparine als Sensitizer zu charakterisieren, würde dies den klinischen Erfolg einer Behandlung mit Heparinen während einer Chemotherapie bestätigen. Neben der protektiven Wirkung gegenüber thromboembolischen und metastatischen Ereignissen könnten auch andere Faktoren als Wirkmechanismen herausgestellt werden und somit eine Perspektive für die Behandlung von Krebspatienten darstellen, die neben einem erhöhten Thromboserisiko auch resistente Tumore aufweisen....

To seek the best solvent in which the peptide can dissolve is usually a serious challenge in peptide chemical synthesis. Ionic liquids, which are liquid below 100 °C, or even at room temperature, showed an outstanding ...

According to the World Health Organisation cancer is the second leading cause of death in industrialized countries. In many cases treatment fails due to the development of resistance against multiple (structurally and ...

The kingdom of fungi harbors a huge diversity of life forms. The Ascomycota in particular are a prolific source of medicinal drugs and new lead structures with potent bioactivities. During this work, two marine-derived strains of Epicoccum nigrum – strains 749 and 800 – were assessed for their production of bioactive secondary metabolites, which could serve as lead structures for medicinal use. In this way, 12 compounds with different scaffolds were discovered and identified. Three of these structures are new chemical entities, 5´-6´-dihydroxyacetosellin, 1F4-1-6 and epicaronic acid. Pronounced inhibitory activities against human serine- and cysteine-proteases were revealed for epipyrones. Furthermore, epipyrones were shown to be the first inhibitors of human cerebroside sulfotransferase (hCST). <br /> Through the use of trace metals, the biosynthesis of the two main secondary metabolites – epipyrones and acetosellin – could be controlled. The optimized production of acetosellin enabled studies on its unusual biosynthetic origin. Thus, the assembly from two separate polyketide-derived chains was shown using ¹³C-labeled sodium acetate. Furthermore, the excretion of epipyrones and acetosellin into guttation droplets was studied in dependence of the trace metal content in the medium. Thereby, the eligibility of guttation droplets for the study of the secondary metabolism in fungi was to be studied. Surprisingly, the concentration of epipyrones was strongly elevated in the guttation fluid under optimal production conditions (in comparison to the culture extracts). In contrary, acetosellin was mainly found in the culture extracts. The underlying mechanisms of this observation could be elucidated in future studies....